一种克唑替尼中间体的合成新方法技术

本发明专利技术涉及有机化合物的合成方法，具体涉及一种克唑替尼中间体的合成新方法，包括以下步骤：以价廉易得的2,6‑二氯‑3‑氟苯乙酮为起始原料，经过CBS体系还原，得到S构型的手性醇；同时，以2‑氨基吡啶为原料，经溴素溴代，得到3,5‑二溴‑2‑氨基吡啶；此化合物在缚酸剂的作用下与手性醇缩合成醚，得到所需构型的中间体；本方法反应简单路线短，三废少环境友好，而且各步骤收率较高，原料和试剂浪费少。

【技术实现步骤摘要】
一种克唑替尼中间体的合成新方法
本专利技术涉及有机化合物的合成方法，具体涉及一种克唑替尼中间体的合成新方法。
技术介绍
克唑替尼(Crizotinib，XalkoriR)，化学名称为3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，由辉瑞公司研发，2011年8月26日由FDA批准上市。其主要作用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。与传统的化疗药物产生的毒副作用相比，克里唑替尼产生的不良反应都是比较轻微的，可以有效减轻病人的痛苦。克里唑替尼的研发是个体化治疗的又一个重大突破，美国国家癌症综合网络(NCCN)推荐作为ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者标准药物，其地位甚至超越了常规化疗。[5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺是克唑替尼的重要中间体，也是制备克唑替尼的难点。该中间体的制备方法，很大程度上决定了克唑替尼的质量和成本。目前，[5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺的合成方法有以下几种：方法1是克唑替尼的最初合成方法，由CuiJ．Jean等于2011年最先报道。此方法是酶催化拆方法。以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料，先用猪肝酯酶催化得到S型手性中间体，再在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦条件下与3-羟基-2-硝基吡啶反应得到R型手性中间体，经还原、溴代得到目标产物，但此方法收率较低，生物酶易失活，而且产能比较低。>。方法2是化学拆分法。采用Boc-L-脯氨酸将1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇的消旋体拆分为S-型醇和R-型醇，将拆分副产物混合物水解，并用Boc-D-脯氨酸和偶氮二甲酸二异丙酯进行构型转换，再制得S-型醇。该方法很好的将R-型醇转换为了S-型醇，得到关键的手性醇。再经过缩合，还原，溴代，得到目标产物。但是拆分操作步骤很多，试剂和人工成本昂贵。。方法3以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料，用(S)-二苯基脯氨醇、三甲基氯硅烷和硼氢化钠体系不对称催化合成S型手性中间体，该方法使用有机小分子催化法代替生物酶法，缩短了反应周期短，且原料廉价易得。该方法合成中间体手性醇的收率为98％，ee值为96％。然后经过磺酰化，缩合，还原，溴代，得到目标产物。该法用类似CBS还原体系，效率高处理简单，是较好的手性还原方法。但是该方法用到剧毒的甲基磺酰氯，而且步骤多操作繁琐。。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种步骤简单，条件温和，环境比较友好的合成新方法。为了达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种克唑替尼中间体的合成新方法，包括以下步骤：步骤1：化合物2和二苯基脯氨醇在溶剂1中溶解，加入还原剂，搅拌反应得到化合物4；；步骤2：化合物5溶于溶剂2，加入溴代试剂，反应得到化合物6；；步骤3：化合物4和化合物6在溶剂3中溶解，加入缚酸剂，搅拌反应得到克唑替尼中间体化合物1；。进一步地，所述步骤1中还原剂为硼氢化钠，所述还原剂与化合物2的摩尔比为0.5～3.0:1；所述化合物2与化合物3的摩尔比为8.0～12.0:1；所述反应温度为-20～30℃。进一步地，所述步骤1中还原剂与化合物2的摩尔比为1.0～1.5:1；所述反应温度为5～20℃。进一步地，所述步骤2中溴代试剂与化合物5的摩尔比为0.5～4.0:1；所述反应温度为0～40℃；所述溴代试剂为NBS或Br2。进一步地，所述步骤2中溴代试剂与化合物5的摩尔比为2.0～2.5:1；所述反应温度为15～25℃。进一步地，所述步骤3中化合物4与化合物6与缚酸剂的摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0～5.0。进一步地，所述步骤3中缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种；所述反应温度为30～90℃。进一步地，所述步骤3中缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钠；所述反应温度为50～70℃。进一步地，所述步骤1中溶剂1为DMF、THF、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、水中的一种或多种；所述步骤2中溶剂2为DMF、THF、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、水中的一种或多种；所述步骤3中溶剂3为DMF、THF、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、水中的一种或多种。进一步地，所述步骤1中溶剂1为乙腈、甲醇中的一种或多种；所述步骤2中溶剂2为乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种；所述步骤3中溶剂3为乙腈、DMF中的一种或多种。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点和有益效果：本专利技术提供的巴洛沙韦中间体的合成方法，步骤简单，条件温和，环境比较友好，更重要的是原料价廉易得供应稳定，成本低，为降低巴洛沙韦的原料成本创造了有利条件，产品收率高，纯度高，适于工业生产。具体实施方式以下将结合具体实施例对本专利技术提供的技术方案进行详细说明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例1化合物4的制备:将100.0g化合物2，12.00g(S)-二苯基脯氨醇和950ml甲醇搅拌溶解，降温至5℃，分批加入21.74g硼氢化钠，加完后保温搅拌1h。升温至20℃搅拌4h，加入10%氯化铵溶液700ml，乙酸乙酯提取（1000mlx2）。合并乙酸乙酯，10%盐酸洗涤（100mlx2），饱和氯化钠溶液洗涤（100mlx2），无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到透明油状物99.1g，收率98.3%，化学纯度97.6%，ee值96.8%。实施例2化合物6的制备:将74.0g2-氨基吡啶溶于650ml乙腈中，控制20℃左右，分批加入296.0gNBS，然后室温反应过夜。将反应液倒入950ml水中，加热至50℃保持1h，热滤。得淡棕色固体170.2g，收率83.7%。实施例3化合物1的制备:将29.67g化合物4和39.55g化合物6溶于580ml乙腈中，室温搅拌，加入26.08g碳酸钾，升温至65°C反应6h，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，加入500ml乙酸乙酯搅拌，再次过滤，减压浓缩至有固体析出，冷却至3℃，抽滤。再次以乙酸乙酯重结晶，得到类白色固体。收率72.8%。化学纯度99.4%，光学纯度96.4%。本专利技术方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本专利技术的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种克唑替尼中间体的合成新方法，其特征在于，包括以下步骤：/n步骤1：化合物2和化合物3在溶剂1中溶解，加入还原剂，搅拌反应得到化合物4；/n

【技术特征摘要】
1.一种克唑替尼中间体的合成新方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：化合物2和化合物3在溶剂1中溶解，加入还原剂，搅拌反应得到化合物4；

；
步骤2：化合物5溶于溶剂2，加入溴代试剂，反应得到化合物6；

；
步骤3：化合物4和化合物6在溶剂3中溶解，加入缚酸剂，搅拌反应得到克唑替尼中间体化合物1；

。


2.根据权利要求1所述的一种克唑替尼中间体的合成新方法，其特征在于，所述步骤1中还原剂为硼氢化钠，所述还原剂与化合物2的摩尔比为0.5～3.0:1；所述化合物2与化合物3的摩尔比为8.0～12.0:1；所述反应温度为-20～30℃。


3.根据权利要求2所述的一种克唑替尼中间体的合成新方法，其特征在于，所述步骤1中还原剂与化合物2的摩尔比为1.0～1.5:1；所述反应温度为5～20℃。


4.根据权利要求1所述的一种克唑替尼中间体的合成新方法，其特征在于，所述步骤2中溴代试剂与化合物5的摩尔比为0.5～4.0:1；所述反应温度为0～40℃；所述溴代试剂为NBS或Br2。


5.根据权利要求4所述的一种克唑替尼中间体的合成新方法，其特征在于，所述步骤2中溴代试剂与化合物5的摩尔比为2.0～2.5:1；所述反应温度为15～25℃。


6.根据权利要求1所述的一种克唑替尼中间体的合成新方法，其特征在于，所述步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈桂平，
申请(专利权)人：南京安淮创新药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32