新型酰胺类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的新的酰胺类化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和用途，其中各符号的定义如说明书中所述。

【技术实现步骤摘要】
新型酰胺类化合物及其用途
本专利技术涉及新的酰胺类化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和用途。
技术介绍
在哺乳动物细胞中，L-色氨酸(L-Trp)主要经由“犬尿氨酸途径”被降解为L-犬尿氨酸(L-Kynurenine)，其中的第一步L-色氨酸生成N-甲酰-L-犬尿氨酸是犬尿氨酸代谢途径中的限速步骤。目前的研究表明主要有三种酶，即IDO1(吲哚胺-2,3-双加氧酶1)、IDO2(吲哚胺-2,3-双加氧酶2)和TDO(色氨酸2,3-双加氧酶)，参与了如下式所示的L-色氨酸代谢反应。IDO1是由位于人8p22染色体上INDO基因编码生成的大小约为45Kd的细胞质铁血红素酶，普遍表达于体内多种组织和细胞中，包括免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞等。IDO1的表达主要受由炎性信号，如IFNγ、CpG-DNA以及LPS等的调控。IDO2是由INDOL1基因编码，与IDO1相比约有42％的氨基酸序列相同，结构非常相似，但体外研究显示人IDO2只具有极低的酶活性，且存在高比例的遗传多态性而导致其失去酶活性。目前对IDO2生物学功能的研究本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物：



或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中:
X为N或CR3；Y为N或CR4；
R1、R2、R3和R4分别独立地选自：氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；
Z为O、NR5或CR6R7；
R5选自：氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R6和R7分别独立地选自：氢、卤素、-CN、C1-6卤烷基、-O(C1-6卤烷基)、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基或-O(C1-6烷基)；

为苯基、5-6元杂芳基或吲唑基；它们各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-O(C1-6烷基)或-O(C1-6卤烷基)；

为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，它们各自任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、-(C1-6烷基)n-CN、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、-(C1-6烷基)n-C3-6环烷基、-(C1-6烷基)n-苯基、-(C1-6烷基)n-4-6元杂环基、-(C1-6烷基)n-5-6元杂芳基、-(C1-6烷基)n-NR1’R2’、-(C1-6烷基)n-CONR1’R2’、-(C1-6烷基)n-NR1’R2’C(O)R3’、-(C1-6烷基)n-C(O)R3’-、-(C1-6烷基)n-C(O)OR4’、-(C1-6烷基)n-OR5’、-(C1-6烷基)n-S(O)mNR1’R2’、-(C1-6烷基)n-NR1’R2’S(O)mR6’、-(C1-6烷基)n-S(O)mR6’和-(C1-6烷基)n-SR7’；其中，所述的苯基、C3-6环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6卤烷基、-O(C1-6卤烷基)、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基；
n为0或1；
m为1或2；
p为0或1；
R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’和R7’分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-NH2或C3-6环烷基；或者R1’、R2’与它们相连的N原子一起形成一个4-6元的杂环。


2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，X为CR3；Y为CR4。


3.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，R1、R2、R3和R4分别独立地选自氢或卤素。


4.如权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，R1、R2、R3和R4均为氢。


5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，X为CH；Y为N。


6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，X为N；Y为N。


7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，p为0，Z为CR6R7。


8.如权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，Z为CH2。


9.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，p为1，Z为CHR6。


10.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，R6为氢、-OH、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)。


11.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，p为1，Z为NR5。


12.如权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，R5为氢或C1-6烷基。


13.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，p为1，Z为O。


14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，为苯基或5-6元杂芳基，它们任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-O(C1-6烷基)或-O(C1-6卤烷基)。


15.如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，为苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吡咯基、吡唑基或噻吩基，它们任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-O(C1-6烷基)或-O(C1-6卤烷基)。


16.如权利要求15所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，为苯基，其任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、-NH2、-OH、-O(C1-6卤烷基)或-O(C1-6烷基)。


17.如权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，为苯基，其任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、乙炔基、三氟甲基、-O(三氟甲基)、-OCHF2或甲氧基。


18.如权利要求17所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，为苯基，其被一个或多个选自以下的基团所取代：F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、-CF3、-OCF3、-OCHF2或甲氧基。


19.如权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，为被乙炔基取代的苯基。


20.如权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，为被卤素取代的苯基。


21.如权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，为被-OCF3或-OCHF2取代的苯基。


22.如权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，为被CN取代的苯基。


23.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，所述化合物具有式(I-1)结构：



其中Ra选自：卤素、CN、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6卤代烷基)或-O(C1-6烷基)，X、Y、Z和如权利要求1-6中任一项所定义。


24.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或其氘代化合物、溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中，所述化合物具有式(I-2)结构：



其中Ra选自：卤素、CN、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6卤代烷基)或-O(C1-6烷基)，X、Y、Z和如权利要求1-6中任一项所定义。


25.如权利要求23或24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和/...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏慰国，戴广袖，张维汉，贾红，杨海彬，蔡华庆，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31