一种阿霉素玉米淀粉接枝聚合物胶束及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种阿霉素淀粉接枝聚合物胶束及其制备方法，在玉米淀粉(CST)上接枝两性离子磺酸甜菜碱(SB)和去氧胆酸(DCA)得到的玉米淀粉接枝聚合物作为载体，包载疏水性抗肿瘤药物阿霉素，所得阿霉素淀粉接枝聚合物胶束(SB‑CST‑DCA)的粒径小于200nm，载药量为5％～16％，包封率为59％～80％。

【技术实现步骤摘要】
一种阿霉素玉米淀粉接枝聚合物胶束及其制备方法
本专利技术属于生物医药
，尤其涉及一种阿霉素玉米淀粉接枝聚合物胶束及其制备方法。
技术介绍
阿霉素(DOX)是一种具有强烈细胞独行的药物，因含有脂溶性的蒽环配基，水溶性的柔红糖胺以及酸性酚羟基和碱性氨基，具有极强的抗肿瘤活性。目前已被广泛应用于肝癌，成骨肉瘤等多种癌症治疗中。然而阿霉素主要通过注射途径给药，易导致静脉炎，肝功能损伤，机体炎症，严重时会直接导致病人死亡，其在临床应用上严重的毒副作用限制了其发展。因此，在肿瘤治疗中，提高阿霉素的治疗效率，降低毒副作用是关键。目前，生物医药领域可通过药物载体包埋抗肿瘤药物来解决这一问题，如阿霉素脂质体、囊泡和树状大分子等，虽然治疗效果较单纯的阿霉素有所改善，但仍存在药物突释，药物泄露等问题，且并不是每一个载体都适合作为药物载体。一个理想的药物载体要能够具有良好的生物相容性，生物可降解性，较好的水溶性和稳定性，能够包封多种抗肿瘤药物且于药物之间没有任何相互作用等等，对此聚合物胶束则具有一定的优势。自组装胶束药物递送系统是近年来生物医药领域研究十分活跃的药物传递系统，由两亲性聚合物在水溶液中自组装成核壳结构。其作为药物载体具有以下优点：1)其亲水外壳作为保护层，保护胶束内核不被破坏，使得胶束可以在体内实现长循环；2)疏水性内壳作为多种疏水性药物分子的容器，能够包埋难溶性和蛋白多肽类药物，具有较高的载药量；3)胶束的结构使得其具有选择渗透效应，对炎症组织和肿瘤部位具有靶向性。两亲性材料是形成自组装胶束的关键，淀粉(ST)是一种天然药物载体材料，具有良好的生物相容性和生物可降解性，在生物医药领域具有广泛的应用价值。淀粉分子结构中丰富的羟基官能团，使得其可以通过疏水改性实现胶束响应形式的多样性，提高载药胶束的生物利用度和体内释药性能。本专利技术将两性离子磺酸甜菜碱和去氧胆酸接枝到玉米淀粉(CST)的骨架上，得到两亲性的淀粉接枝物(SB-CST-DCA)。研究表明其在水性介质中能够自组装成聚合物胶束，可以将难溶性抗肿瘤药物阿霉素包埋在胶束内核中，增强生物利用度。经检索，目前尚无用磺酸甜菜碱和去氧胆酸接枝玉米淀粉作为药物载体制备阿霉素载药胶束促进抗肿瘤药物递送效率的专利申请或文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目是提供一种阿霉素淀粉接枝聚合物胶束及其制备方法，在玉米淀粉(CST)上接枝两性离子磺酸甜菜碱(SB)和去氧胆酸(DCA)得到的聚合物作为载体，包载疏水性抗肿瘤药物阿霉素，所得阿霉素淀粉接枝聚合物胶束(SB-CST-DCA)的粒径小于200nm，载药量为5％～16％，包封率为59％～80％。为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种阿霉素玉米淀粉接枝聚合物胶束，由以下方法制备得到：S1.两性离子淀粉接枝聚合物的合成：用氢氧化钠溶液将玉米淀粉制成碱化淀粉悬浮液，在40～70℃范围内搅拌反应0.5～1.5h；将磺酸甜菜碱溶于水中并加入到碱化淀粉悬浮液中，在40～70℃搅拌反应0.5～8.0h；用冰乙酸将反应体系中和至中性后，甲醇沉析处理，经离心后得到沉淀，冷冻干燥，得到两性离子淀粉接枝聚合物；S2.玉米淀粉接枝聚合物的合成：将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和去氧胆酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，室温下活化15～30min，得到羧基化的去氧胆酸；将两性离子淀粉接枝聚合物溶解在二甲基亚砜中，超声场辅助下，将羧基活化的去氧胆酸加入到两性离子淀粉接枝聚合物溶液中，在45～70℃范围内搅拌反应6～48h；反应液置透析袋中，先于水和甲醇的混合液中透析，再于超纯水中透析，将透析液冷冻干燥，得到玉米淀粉接枝聚合物；S3.阿霉素淀粉接枝聚合物胶束的制备：将步骤S2制备得到的玉米淀粉接枝聚合物溶解在水中制备玉米淀粉接枝聚合物胶束；将盐酸阿霉素和三乙胺溶于二甲基亚砜中，室温避光搅拌2～8h；在搅拌条件下将盐酸阿霉素溶液加入到玉米淀粉接枝聚合物胶束中，避光搅拌12～24h；将反应液置于透析袋中，于超纯水中透析，透析液冷冻干燥，得到阿霉素玉米淀粉接枝聚合物胶束。优选地，所述玉米淀粉与磺酸甜菜碱的摩尔/质量比为1mmol:0.2～1.6g；所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、去氧胆酸的摩尔比为1.2:0.6:0.1～1.0；所述去氧胆酸与两性离子淀粉接枝聚合物的摩尔/质量比为0.1～1.0mmol:200mg；通过控制磺酸甜菜碱和去氧胆酸的用量来调控玉米淀粉接枝聚合物上的磺酸甜菜碱取代度为0.09～0.26，去氧胆酸取代度为0.07～0.25，从而起到调控胶束粒径大小，提高胶束载药量和包封率的作用。优选地，所述步骤S3中将玉米淀粉接枝聚合物溶解在水中制备的玉米淀粉接枝聚合物胶束的浓度为1～5mg/mL。优选地，所述盐酸阿霉素与玉米淀粉接枝聚合物的质量比值为10％～30％。优选地，所述盐酸阿霉素与三乙胺的摩尔比为1:3～5。与现有技术相比，本专利技术的具有以下有益结果：(1)本专利技术制备的胶束粒径小于200nm，载药量可达5％～16％，包封率为59％～80％。(2)本专利技术采用的原材料磺酸甜菜碱是一种天然的抗蛋白吸附材料，玉米淀粉和去氧胆酸具有安全无毒副作用、生物相容性好和生物可降解等特点。(3)本专利技术的制备方法操作简单，工艺稳定，绿色环保，制造成本低廉。附图说明图1为红外光谱图，其中，CST,SB-CST-DCA及CB-CST分别代表玉米淀粉，玉米淀粉接枝聚合物和两性离子淀粉接枝聚合物的红外光谱图；图2为玉米淀粉接枝聚合物在水溶液中形成胶束的透射电子显微镜(TEM)观察图。具体实施方式实施例1：玉米淀粉接枝聚合物的合成S1.两性离子淀粉接枝聚合物的合成：将1mmol玉米淀粉溶解在3mL超纯水中，另取3mL、40wt％的氢氧化钠溶液滴加到其中，于40℃下搅拌反应0.5h，得到碱化淀粉悬浮液；将0.2g磺酸甜菜碱溶于20mL水中，并加入到上述碱化淀粉悬浮液中，于40℃搅拌反应0.5h；用冰乙酸将反应体系中和至中性后，甲醇沉析处理，经离心后得到沉淀，冷冻干燥后，得到两性离子淀粉接枝聚合物；S2.玉米淀粉接枝聚合物的合成：将1.2mmol1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、0.6mmolN-羟基琥珀酰亚胺和0.1mmol去氧胆酸溶解在5mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温下活化15min，得到羧基活化的去氧胆酸；将200mg的两性离子淀粉接枝聚合物溶解在20mL二甲基亚砜中，超声场辅助下，将羧基活化的去氧胆酸逐滴加入到两性离子淀粉接枝聚合物溶液中，45℃搅拌反应6h；反应液置透析袋中，在水和甲醇的混合液(水与甲醇体积比为1:1)中透析3天，再于超纯水中透析2天，透析液冷冻干燥，得玉米淀粉接枝聚合物。本实施例制备的玉米淀粉接枝聚合物的磺酸甜菜碱的取代度为0.09，去氧胆酸的取代度为0.07。...

【技术保护点】
1.一种阿霉素玉米淀粉接枝聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1.两性离子淀粉接枝聚合物的合成：用氢氧化钠溶液将玉米淀粉制成碱化淀粉悬浮液，在40～70℃范围内搅拌反应0.5～1.5h；将磺酸甜菜碱溶于水中并加入到碱化淀粉悬浮液中，在40～70℃搅拌反应0.5～8.0h；用冰乙酸将反应体系中和至中性后，甲醇沉析处理，经离心后得到沉淀，冷冻干燥，得到两性离子淀粉接枝聚合物；/nS2.玉米淀粉接枝聚合物的合成：将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和去氧胆酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，室温下活化15～30min，得到羧基化的去氧胆酸；将两性离子淀粉接枝聚合物溶解在二甲基亚砜中，超声场辅助下，将羧基活化的去氧胆酸加入到两性离子淀粉接枝聚合物溶液中，在45～70℃范围内搅拌反应6～48h；反应液置透析袋中，先于水和甲醇的混合液中透析，再于超纯水中透析，将透析液冷冻干燥，得到玉米淀粉接枝聚合物；/nS3.阿霉素淀粉接枝聚合物胶束的制备：将玉米淀粉接枝聚合物溶解在水中制备玉米淀粉接枝聚合物胶束，将盐酸阿霉素和三乙胺溶于二甲基亚砜中，室温避光搅拌2～8h；在搅拌条件下将盐酸阿霉素溶液加入到玉米淀粉接枝聚合物胶束中，避光搅拌12～24h；将反应液置于透析袋中，于超纯水中透析，透析液冷冻干燥，得到阿霉素玉米淀粉接枝聚合物胶束。/n...

【技术特征摘要】
1.一种阿霉素玉米淀粉接枝聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.两性离子淀粉接枝聚合物的合成：用氢氧化钠溶液将玉米淀粉制成碱化淀粉悬浮液，在40～70℃范围内搅拌反应0.5～1.5h；将磺酸甜菜碱溶于水中并加入到碱化淀粉悬浮液中，在40～70℃搅拌反应0.5～8.0h；用冰乙酸将反应体系中和至中性后，甲醇沉析处理，经离心后得到沉淀，冷冻干燥，得到两性离子淀粉接枝聚合物；
S2.玉米淀粉接枝聚合物的合成：将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和去氧胆酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，室温下活化15～30min，得到羧基化的去氧胆酸；将两性离子淀粉接枝聚合物溶解在二甲基亚砜中，超声场辅助下，将羧基活化的去氧胆酸加入到两性离子淀粉接枝聚合物溶液中，在45～70℃范围内搅拌反应6～48h；反应液置透析袋中，先于水和甲醇的混合液中透析，再于超纯水中透析，将透析液冷冻干燥，得到玉米淀粉接枝聚合物；
S3.阿霉素淀粉接枝聚合物胶束的制备：将玉米淀粉接枝聚合物溶解在水中制备玉米淀粉接枝聚合物胶束，将盐酸阿霉素和三乙胺溶于二甲基亚砜中，室温避光搅拌2～8h；在搅拌条件下将盐酸阿霉素溶液加入到玉米淀粉接枝聚合物胶束中，避光搅拌12～...

【专利技术属性】
技术研发人员：李坚斌，贠琳琦，刘灿灿，邓立高，李凯，
申请(专利权)人：广西大学，
类型：发明
国别省市：广西;45