具有肿瘤pH和H制造技术

本发明专利技术提供了一种具有肿瘤pH和H

【技术实现步骤摘要】
具有肿瘤pH和H2O2特异性激活抗肿瘤活性多功能聚合物胶束及制备方法
本专利技术涉及抗肿瘤活性的智能纳米药物递送载体领域，具体指一种具有肿瘤pH和H2O2特异性激活的抗肿瘤活性多功能型聚合物胶束和制备方法。
技术介绍
癌症是全球人口主要的死亡原因，预计在未来20年内大约40％的人可能被诊断出患有癌症。目前针对癌症的临床治疗中多采用单一的化疗方式，然而，由于癌细胞的复杂性和多样性原因，使单一化学治疗方法容易导致肿瘤部位产生耐药性，不能随时诊断以及监测药物在肿瘤部位的分布情况，无法达到理想的肿瘤治疗效果，使得完全根治肿瘤变得困难。在肿瘤治疗学领域中，用于癌症治疗的智能药物输送系统(SDDS)引起了人们的极大兴趣，新的治疗型纳米颗粒的设计思维策略必须以对人类安全的利益为中心，因此开发具有早期诊断能力，增强的药物递送，有效的生物降解和多种治疗方式联合治疗的SDDS仍然是科学挑战。聚合物胶束为将探针和生物活性化合物传递到肿瘤部位进行分子成像和治疗提供了特殊的优势。在过去的十年中，人们对聚合物胶束在癌症治疗中的用途进行了深入研究。刺激响应型聚合物胶束能够大大提高药物分子在水中的溶解度，延长体内循环时间，增强渗透和保留(EPR)效应来提高递送系统在肿瘤组织的富集程度，并在肿瘤部位能够被特异性激活特性而被广泛用于抗癌药物输送系统，再加上肿瘤细胞靶向分子的进一步缀合减少了对正常组织的细胞毒性并增加了药物在肿瘤组织的生物利用度,使药物更容易被肿瘤细胞吸收。两亲性聚合物胶束在较低浓度下会聚集并出现更稳定的核-壳纳米结构，有利于抗肿瘤药物的细胞内递送。苯基硼酸衍生物已成为越来越多的科学关注的对象，当将溶液调节至低于其pKa的弱碱性时，疏水性苯基硼酸衍生物可与OH-结合生成可溶但不稳定的物质，以及苯基硼酸酯对弱酸和H2O2的不稳定性，可以将苯基硼酸衍生物引入聚合物胶束构造出具有肿瘤特异性激活和可降解的的多功能型纳米药物递送系统是一种具有独特优势的药物递送平台。为了解决癌症单一化学治疗的弊端，提高癌症治疗的有效性，出现了化学疗法与其他治疗方式联合的新范例，与单一的化疗相比联合治疗获得了更高的治疗效率。光动力学治疗(PDT)是一种新兴的抗肿瘤方法，光敏剂(PS)在光照条件下产生具有细胞毒性的活性氧(ROS),从而导致癌细胞死亡，增强了纳米载药递送系统的抗肿瘤功效。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有肿瘤pH和H2O2特异性激活抗肿瘤活性多功能型聚合物胶束，是集CT治疗、PDT治疗、诊断和监测一体的纳米递送系统。本专利技术的另一个目的是提供一种具有肿瘤pH和H2O2特异性激活抗肿瘤活性多功能型聚合物胶束的制备方法，可用于在生物体内荧光成像、光动力学治疗、定位纳米药物递送载体在肿瘤组织的分布。本专利技术所采用的技术方案为：、一种具有肿瘤pH和H2O2特异性激活的抗肿瘤活性多功能聚合物胶束，其结构如下：2、一种具有肿瘤pH和H2O2特异性激活抗肿瘤活性的多功能型聚合物胶束的制备方法，具体过程如下：(1)RAFT试剂TTC的合成：将一定量丙酮，十二硫醇和甲基三辛基氯化铵加入至三颈烧瓶中，再向混合溶液中滴加NaOH溶液，然后加入CS2的丙酮溶液。当溶液变成红色后，加入氯仿，再继续滴加NaOH溶液，然后用浓盐酸酸化。真空泵抽滤之后用异丙醇进行萃取后，正己烷重结晶，即得目标产物TTC，其结构式为：(2)pH及H2O2响应硼酸酯键疏水链段，即MA–TME-TBPBA的合成：将一定量的1，1，1-三羟甲基乙烷和4-叔丁基苯硼酸(TBPBA)溶于无水甲苯置于Dean-Stark除水装置中，将混合物在120℃加热回流，将反应物过滤，洗涤，沉淀，真空干燥得粗产物；将上述粗产物充分溶于干燥的DCM中，再加入三乙胺，然后在冰浴下用恒压漏斗缓慢滴加甲基丙烯酰氯,再用缓冲溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空干燥得到白色固体；其结构式为：(3)AA-FA单体的合成将一定量叶酸FA加入到DMSO的圆底烧瓶中，首先置于55℃油浴锅中加热直至全部溶解，再加入二环己基碳二亚胺DCC将叶酸在避光条件下活化，待叶酸全部转化为叶酸活化酯，再向该反应液中加入烯丙基胺盐酸盐，催化剂4-二甲氨基吡啶DMAP，在室温条件下反应24小时，过滤除去固体，将过滤液继续用乙酸乙酯和丙酮沉淀，抽滤，真空干燥，得到黄色粉即为AA-FA单体；其结构式为：(4)聚合物TTC-TBPBA的合成：将一定量TTC、AIBN和TBPBA溶于DMF加入Schlenk瓶中，利用真空装置抽真空通氮气循环3-5次后密封Schlenk瓶，在65℃油浴锅中聚合反应24小时，终止反应，再用透析袋透析48小时除去杂质，然后减压蒸馏除去水分，真空干燥得到白色固体粉末即为聚合物TTC-TBPBA；其结构式为：(5)聚合物TBPBA-PEG的合成：将TTC-TBPBA、AIBN和PEGMA溶于5mLDMF加入到Schlenk瓶中，利用真空装置抽真空通氮气循环3-5次后密封Schlenk瓶，在65℃油浴锅中聚合反应24小时后，终止反应，再将溶液转移至透析袋中透析48小时除去杂质，然后减压蒸馏除去水分，真空干燥得到淡黄色固体即为聚合物TBPBA-PEG；其结构式为：(6)聚合物TBPBA-PEG-VI-FA的合成：将TBPBA-PEG、AIBN、FA、VI溶于5mLDMSO加入Schlenk瓶中，利用真空装置抽真空通氮气循环3-5次后密封Schlenk瓶，在65℃油浴锅中聚合反应24小时后，终止反应，再将溶液转移至透析袋中透析48小时除去杂质，然后减压蒸馏除去水分，真空干燥得到棕黄色固体即为聚合物TBPBA-PEG-VI-FA；其结构式为：(7)聚合物TBPBA-PEG-VI-FA@AglnS2的制备：将一定量的聚合物TBPBA-PEG-FA-VI溶于1mLDMF中，取少量AglnS2量子点溶于1mL蒸馏水中使其充分溶解，将TBPBA-PEG-VI-FA和AglnS2量子点溶液加入到圆底烧瓶中，搅拌24小时后，将溶液转移至透析袋中透析48小时，然后冷冻干燥得到聚合物TBPBA-PEG-VI-FA@AglnS2。3、根据权利要求2所述的具有肿瘤pH和H2O2特异性激活抗肿瘤活性的多功能型聚合物胶束的制备，其特征在于步骤(7)中所述量子点AglnS2的制备：将AgNO3水溶液，MAA水溶液和NH4OH水溶液溶于50mL蒸馏水中，再加NH4OH使水溶液由浑浊淡黄色悬浮液变为透明至无色，使溶液pH＝11；再向上述溶液中加入HNO3的lncl3水溶液，室温下再在另一个烧瓶中加Na2S水溶液，在油浴中加热30分钟；在旋转蒸发之前，再次加入少量MAA水溶液以防止溶剂萃取过程中胶体QD的聚集，将溶液减压蒸馏至最终体积约10mL，然后将其尺寸选择性沉淀；其中AgNH3，lnCl3和Na2S的摩尔比10：7：1，反应时间为90-120分钟，反应温度本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有肿瘤pH和H

【技术特征摘要】
1.一种具有肿瘤pH和H2O2特异性激活的抗肿瘤活性多功能聚合物胶束，其特征在于，其结构如下：





2.一种如权利要求1所述的具有肿瘤pH和H2O2特异性激活抗肿瘤活性的多功能型聚合物胶束的制备方法，其特征在于，具体过程如下：
(1)RAFT试剂TTC的合成：
将一定量丙酮，十二硫醇和甲基三辛基氯化铵加入至三颈烧瓶中，再向混合溶液中滴加NaOH溶液，然后加入CS2的丙酮溶液。当溶液变成红色后，加入氯仿，再继续滴加NaOH溶液，然后用浓盐酸酸化。真空泵抽滤之后用异丙醇进行萃取后，正己烷重结晶，即得目标产物TTC，其结构式为：



(2)pH及H2O2响应硼酸酯键疏水链段，即MA–TME-TBPBA的合成：
将一定量的1，1，1-三羟甲基乙烷和4-叔丁基苯硼酸(TBPBA)溶于无水甲苯置于Dean-Stark除水装置中，将混合物在120℃加热回流，将反应物过滤，洗涤，沉淀，真空干燥得粗产物；将上述粗产物充分溶于干燥的DCM中，再加入三乙胺，然后在冰浴下用恒压漏斗缓慢滴加甲基丙烯酰氯,再用缓冲溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空干燥得到白色固体；其结构式为：



(3)AA-FA单体的合成
将一定量叶酸FA加入到DMSO的圆底烧瓶中，首先置于55℃油浴锅中加热直至全部溶解，再加入二环己基碳二亚胺DCC将叶酸在避光条件下活化，待叶酸全部转化为叶酸活化酯，再向该反应液中加入烯丙基胺盐酸盐，催化剂4-二甲氨基吡啶DMAP，在室温条件下反应24小时，过滤除去固体，将过滤液继续用乙酸乙酯和丙酮沉淀，抽滤，真空干燥，得到黄色粉即为AA-FA单体；其结构式为：



(4)聚合物TTC-TBPBA的合成：
将一定量TTC、AIBN和TBPBA溶于DMF加入Schlenk瓶中，利用真空装置抽真空通氮气循环3-5次后密封Schlenk瓶，在65℃油浴锅中聚合反应24小时，终止反应，再用透析袋透析48小时除去杂质，然后减压蒸馏除去水分，真空干燥得到白色固体粉末即为聚合物TTC-TBPBA；其结构式为：



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【专利技术属性】
技术研发人员：袁建超，伏金平，周苗，张海亮，
申请(专利权)人：西北师范大学，
类型：发明
国别省市：甘肃;62