【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物，尤其涉及一种vegfr抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、vegfr酪氨酸激酶有不同的亚型，分别是vegfr1、vegfr 2和vegfr3。这三种不同的亚型各自由不同的基因编码产生，vegfr1是由flt1基因编码产生、vegfr 2是由kdr基因编码产生，vegfr3是由flt4基因编码。这些vegfr家族的激酶在结构上是相似的，它们的胞外区有7个免疫球蛋白样环结构域，在结构域的中间还存在一个长的连接物。
2、vegfr被激活后，可以产生多种信号转导导致血管生成。(1)可以通过激活ras/mek/erk途径诱导基因表达，介导细胞增殖；(2)通过plc-γ发出信号，提高血管通透性，(3)通过激活黏着斑激酶(fak)通路，产生桩蛋白使得黏着斑翻转，引起细胞迁移；(4)通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶(p38mapk)和热休克蛋白27，从而导致肌动蛋白重组引起细胞迁徙细胞迁移，肌动蛋白重组还可以直接导致血管生成；(5)激活磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)通路增加血管细胞通透性，但该激酶也能抑制促凋亡蛋白，从而提高细胞存活率。vegfr的激活介导增殖、血管通透性、细胞迁移和细胞存活，导致血管生成。小分子vegfr抑制剂，如vegfr-2抑制剂，能够阻断以上所述的这些途径，从而抑制血管生成。因此，阻断vegf/vegfr信号通路已经成为肿瘤疗法中一个可行的途径。
3、目前对于涉及vegfr靶点的药物设计思路是基于通过抑制肿瘤细胞周围的血管生成，改变肿瘤生长的微环境，减少肿瘤细胞的营养获取
4、舒尼替尼(sunitinib)于2006年被美国fda、中国和欧盟批准其用于治疗胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。此外，舒尼替尼的不良事件多为肝损伤，许多临床病例报告了使用舒尼替尼后发生肝功能衰竭。瑞格菲尼(regorafenib)于2012年9月被fda批准上市，主要用于治疗难治性转移性结直肠癌、转移性胃肠道间质瘤及肝细胞癌，通过抑制vegfr-1,2,3、kit、braf、ret等靶点来对抑制肿瘤血管的生长和抑制肿瘤增殖。凡德他尼(vandetanib)于2011年被美国fda批准将凡德他尼列为第一种用于晚期甲状腺髓样癌(mtc)激酶抑制剂。帕佐帕尼(pazopanib)是由英国葛兰素史克(gsk)公司研发的一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要是通过抑制vegfr家族以及直接阻断促生长受体酪氨酸激酶(rtks)达到抑制肿瘤生长的作用，2009年获美国fda批准用于治疗晚期肾癌，2012年又被美国fda批准用于治疗软组织肉瘤。该项批准的数据显示，接受了帕佐帕尼治疗的患者的无进展生存期(pfs)显著延长。然而，尽管帕佐帕尼表现出了相当的抗肿瘤作用，但在帕佐帕尼和安慰剂治疗的患者之间观察到的总生存期(os)却没有显著的差异。目前，帕佐帕尼在临床上还可以适用于非小细胞肺癌、肾癌和卵巢癌。卡博替尼(cabozantinib)于2016年获得fda批准用于治疗晚期肾细胞癌，2012年fda批准了用于治疗弥漫性甲状腺髓样癌。卡博替尼可靶向vegfr-1，2，3以及met和tam家族受体激酶，这些受体激酶参与肝细胞癌的发展和生长以及抗血管生成治疗的耐药性，并可能促进免疫许可环境。乐伐替尼(lenvatinib)是日本卫生材料公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括vegfr-1、vegfr-2、vegfr-3、fgfr-1、pegfr、c-kit等。乐伐替尼已在美国上市，用于治疗分化型甲状腺癌和晚期肾细胞癌。阿昔替尼(axitinib)于2012年被美国fda批准上市用于治疗晚期肾癌，在2015年获得中国国家食品药品监督局批准上市，临床数据表现要优于索拉非尼。尼达尼布(nintedanib)，是由勃林格殷格翰公司开发主要用于抑制vegfr和fgfr激酶的多靶点小分子抑制剂，2014年尼达尼布在美国和欧盟首批批准用于治疗特发性肺纤维化的药物。
5、尽管如此，以上所述药物耐药性、毒副作用大、生物利用度不高是目前在以vegfr为靶点的药物临床应用道路上较大的阻碍，因此，开发区别于现有上市药物化学结构的以vegfr为靶点的、具有临床耐药可替代的、毒副作用小的药物是目前恶性肿瘤治疗领域迫切的需求。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖、制备简单、效果良好的vegfr抑制剂及其制备方法和应用。
2、为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
3、化合物，为符合以下通式(ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；
4、
5、其中，
6、a为或者
7、r1选自h、f、cl、br、i、cn、cf3、oh、sh、nh2、no2、och3，或选自任选h、f、cl、br、i、cn、cf3、oh、sh、nh2、no2、och3取代的c1-10烷基或杂烷基、c3-10环烃基或杂环烃基；
8、r2选自h、f、cl、br、i、cn、cf3、oh、sh、nh2、no2、och3，或选自任选h、f、cl、br、i、cn、cf3、oh、sh、nh2、no2、och3取代的c1-10烷基或杂烷基、c3-10环烃基或杂环烃基；
9、b选自c3-10环烷烃或杂环烃、苯环、稠环芳环、芳杂环、苯并杂环、芳杂环骈合环烷烃或杂环；
10、c选自c3-10环烷烃或杂环烃、苯环、稠环芳环、芳杂环、苯并杂环、芳杂环骈合环烷烃或杂环；
11、d选自c3-10环烷烃或杂环烃、苯环、稠环芳环、芳杂环、苯并杂环、芳杂环骈合环烷烃或杂环；
12、x选自-c-、-o-、-n-、-s-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝s)-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nhc(＝o)nh-、-nhc(＝s)nh-、c1-10烷烃或杂烷烃、c3-10环烷烃或杂环烃。
13、上述化合物，为以下化合物lgt01-lgt31之一：
14、
15、
16、药学上可接受的盐包括通式(ⅰ)的化合物与酸、金属离子、药学上可接受的胺、铵离子或胆碱形成的盐。
17、酸为半乳糖二酸、d-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、d-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、l-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化合物，其特征在于为符合以下通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于为以下化合物LGT01-LGT31之一：
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述药学上可接受的盐包括通式(Ⅰ)的化合物与酸、金属离子、药学上可接受的胺、铵离子或胆碱形成的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：所述酸为半乳糖二酸、D-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸；所
5.权利要求1所述的化合物或其组合物在制备VEGFR相关疾病药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述VEGFR相关疾病为肾病、栓塞性微血管病综合症、恶性肿瘤、免疫系统疾病或者循环系统疾病；所述药物为VEGFR抑制剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述恶性肿瘤为非小细胞癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤；所述非小细胞癌、宫颈癌、乳腺癌、肝癌分别源自A549细胞株、Hela细胞株、HCC1937细胞株和HepG2细胞株。
8.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于按以下反应路线进行：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：
...【技术特征摘要】
1.化合物，其特征在于为符合以下通式(ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于为以下化合物lgt01-lgt31之一：
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述药学上可接受的盐包括通式(ⅰ)的化合物与酸、金属离子、药学上可接受的胺、铵离子或胆碱形成的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：所述酸为半乳糖二酸、d-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、d-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、l-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸；所...
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