抗-PD-1抗体组合物制造技术

本发明专利技术总体上涉及抗体的药物制剂领域。具体而言，本发明专利技术涉及高浓度抗体制剂及其药物制备和用途。本发明专利技术以抗‑PD‑1抗体的制剂为例。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗-PD-1抗体组合物
本专利技术涉及抗体的药物制剂领域。具体地，本专利技术涉及抗-PD-1抗体制剂及其药物制备和用途。
技术介绍
抗体治疗剂通常被定期施用，并且一般涉及通过注射的数个mg/kg剂量。肠胃外递送是治疗性抗体的常见施用途径。对于肠胃外施用，相对高浓度的抗体制剂是希望的，以最小化每个剂量的体积。由于涉及蛋白质的物理和化学稳定性，以及蛋白质制剂的制备、储存和递送的问题，开发高度浓缩的蛋白质制剂会是一个挑战。抗体制剂粘度的增加会引起从药物制备到药物递送至患者的问题。已进行了各种尝试来研究降低粘度的试剂对高度浓缩的水性含蛋白质制剂的作用。已显示抗-PD-1抗体可用于治疗过度增殖性疾病，包括1型癌症。需要具有合适粘度的抗-PD-1抗体的稳定、高浓度抗体制备，以满足患有由PD-1介导的病症(诸如癌症)的患者的医疗需求。
技术实现思路
提供了包含抗-PD-1抗体和能够降低包含所述抗体的制剂的粘度的赋形剂的组合物。已证明某些制剂有效降低粘度。有利地，本文提供的组合物证明适于对于用于治疗性处理的药物产品达到浓度大于100mg/mL的粘度行为。本文提供的是在溶液中支持高浓度的生物活性抗体并且适于肠胃外施用的药物组合物，所述肠胃外施用包括皮下、静脉内、肌内、腹膜内或皮内注射。组合物包含抗-PD-1抗体、二糖、缓冲剂、螯合剂和聚山梨酯。在一些实施方案中，组合物的pH可以在约4.5至5.5之间。在一些实施方案中，优选地，组合物具有约1厘泊(cP)至约20cP之间的粘度。在一些实施方案中，优选的施用途径是皮下注射。在一些实施方案中，组合物可以包含约100mg/ml至约200mg/ml之间的抗-PD-1抗体、二糖、缓冲剂、螯合剂和聚山梨酯或基本上由约100mg/ml至约200mg/ml之间的抗-PD-1抗体、二糖、缓冲剂、螯合剂和聚山梨酯组成，并且具有约4.5至约5.5的pH。在一些实施方案中，所述组合物可以基本上由约150mg/ml的抗-PD-1抗体、二糖、缓冲剂、螯合剂和聚山梨酯组成，并且具有约5.0的pH。在一些实施方案中，组合物不包含抗氧化剂。在一些实施方案中，组合物不包含甲硫氨酸，诸如不限于，L-甲硫氨酸或其药学可接受的盐。在一些实施方案中，组合物不包含精氨酸。在一些实施方案中，组合物可以在20℃具有小于约50cP，小于约40cP，小于约30cP或小于约20cP的粘度。在一些实施方案中，组合物可以在20℃具有约5至约50cP的粘度。在一些实施方案中，组合物可以在20℃具有约5至约40cP的粘度。在一些实施方案中，组合物可以在20℃具有约5至约30cP的粘度。在一些实施方案中，组合物可以在20℃具有约5至约20cP的粘度。在一些实施方案中，组合物可以在20℃具有约10至约20cP的粘度。在一些实施方案中，组合物可以在20℃具有约14至约16cP的粘度。在一些实施方案中，组合物可以在20℃具有约14cP的粘度。在一些实施方案中，聚山梨酯的浓度可以为约0.01至约0.3mg/ml。在一些实施方案中，聚山梨酯的浓度为约0.2mg/ml。在一些实施方案中，聚山梨酯是聚山梨酯80。在一些实施方案中，二糖可以是海藻糖。在一些实施方案中，海藻糖是海藻糖二水合物。在一些实施方案中，海藻糖的浓度可以为约1mg/ml至约100mg/ml。在一些实施方案中，海藻糖的浓度为约84mg/ml。在其他实施方案中，海藻糖的浓度为约50mg/ml。在其他实施方案中，二糖试剂可以是蔗糖。在一些实施方案中，蔗糖的浓度可以为约1mg/ml至约100mg/ml。在一些实施方案中，蔗糖的浓度为约50mg/ml。在一些实施方案中，缓冲剂可以是组氨酸缓冲剂。在一些实施方案中，组氨酸缓冲剂的浓度可以为约1.0至约30mM。在一些实施方案中，组氨酸缓冲剂的浓度为约20mM组氨酸。在其他实施方案中，缓冲剂可以是乙酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，乙酸盐缓冲剂的浓度可以为约1.0至约30mM。在一些实施方案中，乙酸盐缓冲剂的浓度为约20mM乙酸盐。在一些实施方案中，螯合剂可以是EDTA，包括例如不限于EDTA二钠和EDTA二钠二水合物。在一些实施方案中，EDTA的浓度可以为约0.01至约0.3mg/mL。在一些实施方案中，EDTA的浓度可以为约0.01mg/mL、约0.05mg/mL、约0.1mg/mL、约0.15mg/mL、约0.2mg/mL、约0.25mg/mL或约0.3mg/mL。在一些实施方案中，EDTA的浓度为约0.04、约0.045或约0.05mg/mL。在一些实施方案中，抗体浓度可以在约100mg/ml至约150mg/ml之间。在一些实施方案中，抗体浓度可以为约130mg/ml、约135mg/ml和约140mg/ml。在一些实施方案中，抗体浓度为约150mg/ml。在一些实施方案中，抗体浓度为约120mg/ml。在一些实施方案中，组合物可以进一步包含精氨酸。在一些实施方案中，精氨酸的浓度为约25mM至约300mM之间，优选约50mM、约100mM、约150mM、约200mM或约250mM。在一些实施方案中，组合物可进一步包含脯氨酸。在一些实施方案中，脯氨酸的浓度为约25mM至约300mM之间、优选约100mM或约200mM。在一些实施方案中，组合物基本上由以下组成：约150mg/ml的抗-PD-1抗体；约20mM组氨酸缓冲剂；约84mg/ml海藻糖二水合物；约0.2mg/mLPS80；和约0.05mg/mLEDTA。在一些实施方案中，组合物具有5.0+/-0.5的pH。在一些实施方案中，所述组合物基本上由以下组成：约150mg/ml的抗-PD-1抗体；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM精氨酸HCl，约50mg/ml海藻糖二水合物；约0.2mg/mlPS80；和约0.05mg/mlEDTA。在一些实施方案中，组合物具有5.0+/-0.5的pH，以及在20℃约10cP至约16cP的粘度。在一些实施方案中，组合物在20℃具有约15cP的粘度。在一些实施方案中，组合物基本上由以下组成：约100mg/ml、约110mg/ml、约120mg/ml、约130mg/ml、约140mg/ml、约145mg/ml、约148mg/ml、约149mg/ml、约150mg/ml、约151mg/ml或约152mg/ml的抗体，约20mM组氨酸缓冲剂，约84mg/ml海藻糖二水合物，约0.2mg/mlPS80，约0.05mg/mlEDTA，并且组合物的pH为5.0+/-0.5。在一些实施方案中，组合物在20℃具有约10cP至约16cP的粘度。在一些实施方案中，组合物基本上由以下组成：约100mg/ml、约110mg/ml、约120mg/ml、约130mg/ml、约140mg/ml、约145mg/ml、约148mg/ml、约149mg/ml、约150mg/ml、约151mg/ml或约152mg/ml的抗-PD-1抗体，约20mM组氨酸缓冲剂，约84mg/ml海藻糖，约本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，其包含：/n抗-PD-1抗体，其中所述抗体浓度在约100mg/mL至约300mg/mL之间；/n二糖；/n缓冲剂；/n螯合剂；以及/n聚山梨酯，/n其中所述药物组合物的pH为从约4.5至约5.5，并且其中所述药物组合物具有约1厘泊(cP)至约20cP之间的粘度。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180307 US 62/639,587;20190220 US 62/807,9121.药物组合物，其包含：
抗-PD-1抗体，其中所述抗体浓度在约100mg/mL至约300mg/mL之间；
二糖；
缓冲剂；
螯合剂；以及
聚山梨酯，
其中所述药物组合物的pH为从约4.5至约5.5，并且其中所述药物组合物具有约1厘泊(cP)至约20cP之间的粘度。


2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚山梨酯为聚山梨酯80(PS80)。


3.权利要求1至2中任一项的药物组合物，其中聚山梨酯的浓度为从约0.01mg/ml至约0.3mg/ml。


4.权利要求3所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.2mg/mLPS80。


5.权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述缓冲剂是组氨酸缓冲剂。


6.权利要求5的药物组合物，其中所述组氨酸的浓度为约20mM。


7.权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述缓冲剂是乙酸盐缓冲剂。


8.权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述螯合剂是EDTA，和/或其中螯合剂的浓度范围为从约0.01mg/mL至约0.3mg/mL。


9.权利要求8所述的药物组合物，其中所述EDTA包括EDTA二钠、EDTA二钠二水合物、或EDTA二钠和EDTA二钠二水合物的组合。


10.权利要求9所述的药物组合物，其中EDTA的浓度为约0.04mg/ml、约0.045mg/mL或约0.05mg/mL。


11.权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述二糖是蔗糖。


12.权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述二糖是海藻糖。


13.权利要求12所述的药物组合物，其中所述海藻糖为海藻糖二水合物。


14.权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中二糖的浓度为约25mg/mL至约100mg/mL，约50mg/mL或约84mg/mL。


15.权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其还包含浓度为约25mM至约300mM，约50mM，约100mM，约150mM，约200mM或约250mM的精氨酸。


16.权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，还包含脯氨酸。


17.权利要求16的药物组合物，其中所述脯氨酸的浓度为约25mM至约300mM、或约100mM或约200mM。


18.权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体浓度选自由以下组成的组：约140mg/mL、约145mg/mL、约150mg/mL、约155mg/mL、约160mg/mL、约165mg/mL、约170mg/mL、约175mg/mL、约180mg/mL、约185mg/mL、约190mg/mL、约195mg/mL和约200mg/mL。


19.权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体浓度为约140mg/mL至约200mg/mL、145mg/mL至约160mg/mL或约148mg/mL至约152mg/mL。


20.权利要求1所述的药物组合物，其包含以下或由以下组成：
约150mg/ml抗-PD-1抗体；
约20mM组氨酸缓冲剂；
约84mg/ml海藻糖；
约0.2mg/mlPS80；以及
约0.45mg/ml或约0.5mg/mlEDTA，
其中所述药物组合物的pH为5.0+/-0.5。


21.权利要求20所述的药物组合物，其中所述组合物的粘度在20℃为约10cP至约18cP之间。


22.权利要求21所述的药物组合物，其中所述组合物的粘度在20℃为约15cP。


23.权利要求1的药物组合物，其包含以下或基本上由以下组成：
约150mg/ml抗-PD-1抗体；
约20mM组氨酸缓冲剂；
约100mM精氨酸HCl；
约50mg/ml海藻糖；
约0.2mg/mlPS80；以及
约0.45mg/ml或约0.5mg/mlEDTA，
其中所述药物组合物的pH为5.0+/-0.5。


24.权利要求23所述的药物组合物，其中所述组合物的粘度在20℃为约10cP至约18cP之间。


25.权利要求24所述的药物组合物，其中所述组合物的粘度在20℃为约15cP。


26.权利要求20至25中任一项所述的药物组合物，其中所述EDTA包含EDTA二钠、EDTA二钠二水合物、或EDTA二钠和EDTA二钠二水合物的组合。


27.权利要求1至26中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体是人的或人源化的单克隆抗体。


28.权利要求1至27中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体是IgG4抗体。


29.权利要求28所述的药物组合物，其中所述抗体是IgG4S228P抗体。


30.权利要求1至29中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体包含重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)，所述重链可变区(VH)含有SEQIDNO：2所示的VH序列的VH互补决定区1(CDR1)、VHCDR2和VHCDR3，所述轻链可变区(VL)含有SEQIDNO：3所示的VL序列的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。


31.权利要求30所述的药物组合物，其中所述VHCDR1包含SEQIDNO：4所示的氨基酸序列，所述VHCDR2包含SEQIDNO：5所示的氨基酸序列，和所述VHCDR3包含SEQIDNO：6所示的氨基酸序列，所述VLCDR1包含SEQIDNO：7所示的氨基酸序列，所述VLCDR2包含SEQIDNO：8所示的氨基酸序列，和所述VLCDR3包含SEQIDNO：9所示的氨基酸序列。


32.权利要求1至29中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体包含与SEQIDNO：2所示的重链可变区氨基酸序列具有至少90％相同性的氨基酸序列和与SEQIDNO：3所示的轻链可变区氨基酸序列具有至少90％相同性的氨基酸序列。


33.权利要求1至29中任一项所述的药物组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·S·艾哈迈德，B·M·巴尔塔佐尔，A·P·梅赫塔，T·库雷希，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国;US