用于制备可注射药物组合物的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备可注射药物组合物的方法，其中对这些组合物中存在的颗粒进行检测和分析，并基于这些颗粒的物理和化学特性以及相关的毒理学和患者风险确定这些组合物的接受度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备可注射药物组合物的方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年4月24日提交的美国临时申请号62/661,929的权益，将其通过引用特此并入。
本专利技术涉及用于制备可注射药物组合物的方法。特别地，本专利技术涉及用于检测和分析可注射药物组合物中颗粒以及确定该组合物是否可接受的方法。
技术介绍
可注射药物组合物包括适用于静脉内、肌内、和皮下施用的溶液。用于制备这些组合物的制造方法可能将来自外部来源(例如制造环境、设备和包装)和/或内部来源(例如用于制备组合物的赋形剂)的颗粒引入组合物中。由于颗粒可能对患者造成潜在的健康风险(例如，注射部位反应)，基于当前监管期望已经在制造方法中实施了颗粒控制策略。这些包括实施颗粒控制方法以减少制造期间的颗粒污染，以及在制造方法结束时对可注射药物组合物中颗粒的存在进行检查和分析。颗粒控制方法包括减少来自制造设备和制造环境的颗粒。本领域已经制定并采用了检查和质量控制策略，以确保可注射药物组合物满足可接受颗粒水平。一旦制造出可注射药物组合物，将对这些组合物中颗粒的存在进行检查。本领域还采用了可接受颗粒水平的标准。例如，美国药典建议，在特定条件下检查时，观察到的颗粒不多于由静态合理的抽样计划所确定的特定数量的药物产品单位。然而，当前颗粒控制和检查策略未将与颗粒相关的安全性或毒理学信息纳入考虑。存在对制定将颗粒对患者安全性的影响纳入考虑的颗粒控制策略的需要。
技术实现思路
本文提供了通过利用在可注射组合物中历史上检测到的颗粒信息(例如，颗粒尺寸和颗粒的物质组成)和对患者进行的对应毒理学和安全性评价来制备可注射药物组合物的方法。在一方面，本文披露的本专利技术包含一种制备包含依那西普(etanercept)的可注射药物组合物的方法，该方法包括：检测该组合物中一种或多种颗粒的存在，分析这些颗粒的尺寸和这些颗粒中包含的物质，以及如果该一种或多种颗粒中最大颗粒的尺寸和质量在本文披露的一定范围内，则接受该可注射药物组合物。在一个实施例中，本文披露的本专利技术包含一种制备包含依那西普的可注射药物组合物的方法，该方法包括：检测该组合物中一种或多种颗粒的存在，分析这些颗粒的尺寸和这些颗粒中包含的物质，以及如果该一种或多种颗粒中最大颗粒的长度(L)不大于约19,200μm、宽度(W)不大于约2,939μm、且质量(M)不大于约97,200μg，则接受该可注射药物组合物；并且其中该一种或多种颗粒包含丙烯酸物质(acrylic)、铝、脂族烃、炭、硼硅玻璃、羊毛、丝、聚酯(PET)、聚氨酯、聚醚醚、聚四氟乙烯(PTFE)、聚甲醛(POM)、聚苯乙烯、碳化硅、或不锈钢。本文还披露了可在包含这些物质中的每一种的可注射依那西普组合物中发现的最大颗粒的尺寸和质量范围。在一个实施例中，可注射药物组合物适用于皮下施用。在另一方面，本文披露的本专利技术包含一种制备包含达贝泊汀(darbepoetin)的可注射药物组合物的方法，该方法包括：检测该组合物中一种或多种颗粒的存在，分析这些颗粒的尺寸和这些颗粒中包含的物质，以及如果该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约4,530μm、W不大于约8,890μm、且M不大于约21,190μg，则接受该组合物；并且其中该一种或多种颗粒包含丙烯酸酯、铝、纤维素、环氧树脂、角蛋白、水合硅酸铝、镁、硅酸镁、硝化纤维素、聚氨酯、聚四氟乙烯(PTFE)、不锈钢、锌、硼硅玻璃、铁、含磷酸盐的富铁富镍物质、聚酰胺、聚乙烯、聚氯乙烯(PVC)、或钛。本文还披露了可在包含这些物质中的每一种的可注射达贝泊汀组合物中发现的最大颗粒的尺寸和质量范围。在一个实施例中，包含达贝泊汀的可注射药物组合物适用于静脉内或皮下施用。在另一方面，本文披露的本专利技术包含一种制备包含培非司亭(pegfilgrastim)的可注射药物组合物的方法，该方法包括：检测该组合物中一种或多种颗粒的存在，分析这些颗粒的尺寸和这些颗粒中包含的物质，以及如果该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约3,500μm、W不大于约430μm、且M不大于约5,100μg，则接受该组合物；并且其中该一种或多种颗粒包含铝、碳酸钙、铁、聚四氟碳、聚(乙基丙烯酸酯)、聚苯乙烯、聚砜、聚(异丁烯)-丁基橡胶、橡胶、硅酸盐、硅酮、或不锈钢。本文还披露了可在包含这些物质中的每一种的可注射培非司亭组合物中发现的最大颗粒的尺寸和质量范围。在一个实施例中，包含培非司亭的可注射药物组合物适用于皮下施用。附图说明图1示出了包含依那西普的可注射组合物中的包含丙烯酸物质的颗粒。图2示出了包含依那西普的可注射组合物中的包含炭的颗粒。图3示出了包含依那西普的可注射组合物中的包含硼硅玻璃的颗粒。图4示出了包含达贝泊汀的可注射组合物中的包含丙烯酸酯的颗粒。图5示出了包含达贝泊汀的可注射组合物中的包含铝的颗粒。图6示出了包含培非司亭的可注射组合物中的包含碳酸钙的颗粒。图7示出了包含培非司亭的可注射组合物中的包含聚苯乙烯的颗粒。图8示出了包含培非司亭的可注射组合物中的包含铁的颗粒。具体实施方式本文披露了用于制备包含活性成分的可注射药物组合物的方法，该方法包括：检测该组合物中一种或多种颗粒的存在，分析这些颗粒的尺寸和这些颗粒中包含的物质，以及如果该一种或多种颗粒中最大颗粒的尺寸和质量在一定范围内，则接受该组合物。本文披露的方法是基于从在可注射药物组合物中历史上观察到的颗粒汇编的数据(其尺寸、质量、和组成)，以及这些颗粒对于患者的毒理学评价和医学意见。已发现如果颗粒的尺寸和质量在一定范围内，则这些颗粒对患者的潜在风险低至可忽略不计。如本文所用，术语“可注射药物组合物”是指包含治疗活性成分并且适用于向有需要的患者(例如人)注射的配制品。在某些实施例中，可注射药物组合物是基本上无菌的并且不含有任何对接受者具有过度毒性或传染性的药剂的溶液。可注射药物组合物的实例包括适用于皮下、肌内、静脉内、腹膜内、心脏内、关节内、和海绵窦内施用的组合物。可注射药物组合物中包含的治疗活性成分是指具有生物活性的，并且对诊断、治愈、缓和、治疗或预防疾病有作用或对恢复、矫正或调整患者生理功能有作用的物质。治疗活性成分包括但不限于：小分子化合物、多肽、抗体、抗原结合片段、经化学修饰的多肽、与化学部分缀合的多肽、和与化学部分缀合的抗体。在一些实施例中，可注射药物组合物中包含的治疗活性成分是多肽、经化学修饰的多肽、与化学部分缀合的多肽、抗体和抗原结合片段，更具体地是多肽、与化学部分缀合的多肽、或抗体。在某些实施例中，可注射药物组合物中包含的治疗活性成分是依那西普、红细胞生成刺激蛋白(例如促红细胞生成素和达贝泊汀)、或培非司亭。依那西普是二聚体融合蛋白，由与人IgG1的Fc部分连接的人75千道尔顿(p75)肿瘤坏死因子受体(TNFR)的细胞外配体结合部分组成。依那西普的Fc组分含有CH2结构域、CH3结构域和铰链区，但不含有IgG1的CH1结构域。当在哺乳动物细胞中表达时，依那西普与TNF受体的两个结构域形成同源本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备包含依那西普的可注射药物组合物的方法，该方法包括：/n检测该组合物中一种或多种颗粒的存在，/n分析这些颗粒的尺寸和这些颗粒中包含的物质，以及/n如果该一种或多种颗粒中最大颗粒的长度(L)不大于约19,200μm、宽度(W)不大于约2,939μm、且质量(M)不大于约97,200μg，则接受该可注射药物组合物，/n其中该一种或多种颗粒包含丙烯酸物质、铝、脂族烃、炭、硼硅玻璃、羊毛和丝、聚酯(PET)、聚氨酯、聚醚醚酮、聚四氟乙烯(PTFE)、聚甲醛(POM)、聚苯乙烯、碳化硅、或不锈钢。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180424 US 62/661,9291.一种制备包含依那西普的可注射药物组合物的方法，该方法包括：
检测该组合物中一种或多种颗粒的存在，
分析这些颗粒的尺寸和这些颗粒中包含的物质，以及
如果该一种或多种颗粒中最大颗粒的长度(L)不大于约19,200μm、宽度(W)不大于约2,939μm、且质量(M)不大于约97,200μg，则接受该可注射药物组合物，
其中该一种或多种颗粒包含丙烯酸物质、铝、脂族烃、炭、硼硅玻璃、羊毛和丝、聚酯(PET)、聚氨酯、聚醚醚酮、聚四氟乙烯(PTFE)、聚甲醛(POM)、聚苯乙烯、碳化硅、或不锈钢。


2.如权利要求1所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约257μm、W不大于约133μm、且M不大于约5.4μg，并且该一种或多种颗粒包含丙烯酸物质。


3.如权利要求1所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约420μm、W不大于约225μm、且M不大于约0.001μg，并且该一种或多种颗粒包含铝。


4.如权利要求1所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约131μm、W不大于约64μm、且M不大于约0.42μg，并且该一种或多种颗粒包含脂族烃。


5.如权利要求1所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约176μm、W不大于约110μm、且M不大于约2.9μg，并且该一种或多种颗粒包含炭。


6.如权利要求1所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约5,047μm、W不大于约2,939μm、且M不大于约97,200μg，并且该一种或多种颗粒包含硼硅玻璃。


7.如权利要求1所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约19,200μm、W不大于约50μm、且M不大于约50μg羊毛和不大于约50μg丝，并且该一种或多种颗粒包含天然蛋白质纤维(羊毛和丝)。


8.如权利要求1所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约2,388μm、W不大于约67μm、且M不大于约14.7μg，并且该一种或多种颗粒包含聚酯。


9.如权利要求1所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约359μm、W不大于约306μm、且M不大于约21μg，并且该一种或多种颗粒包含聚氨酯。


10.如权利要求1所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约5,150μm、W不大于约300μm、且M不大于约2,330μg，并且该一种或多种颗粒包含聚醚醚酮。


11.如权利要求1所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约700μm、W不大于约250μm、且M不大于约45.9μg，并且该一种或多种颗粒包含PTFE。


12.如权利要求1所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约1,891μm、W不大于约596.8μm、且M不大于约1,010μg，并且该一种或多种颗粒包含POM。


13.如权利要求1所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约6,154μm、W不大于约2,454μm、且M不大于约39,300μg，并且该一种或多种颗粒包含聚苯乙烯。


14.如权利要求1所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约359μm、W不大于约306μm、且M不大于约48.7μg，并且该一种或多种颗粒包含碳化硅。


15.如权利要求1所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约450μm、W不大于约400μm、且M不大于约72μg，并且该一种或多种颗粒包含不锈钢。


16.如权利要求1所述的方法，其中该可注射药物组合物适用于皮下施用。


17.一种制备包含达贝泊汀的可注射药物组合物的方法，该方法包括：
检测该组合物中一种或多种颗粒的存在，
分析这些颗粒的尺寸和这些颗粒中包含的物质，以及
如果该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约4,530μm、W不大于约8,890μm、且M不大于约21,190μg，则接受该可注射药物组合物，
其中该一种或多种颗粒包含丙烯酸酯、铝、纤维素、环氧树脂、角蛋白、水合硅酸铝、镁、硅酸镁、硝化纤维素、聚氨酯、聚四氟乙烯(PTFE)、不锈钢、锌、硼硅玻璃、铁、含磷酸盐的富铁富镍物质、聚酰胺、聚乙烯、聚氯乙烯(PVC)、或钛。


18.如权利要求17所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约302μm、W不大于约184μm、且M不大于11μg，并且该一种或多种颗粒包含丙烯酸酯。


19.如权利要求17所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约74μm、W不大于约28μm、且M不大于约0.14μg，并且该一种或多种颗粒包含铝。


20.如权利要求17所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约479μm、W不大于约127μm、且M不大于约11.6μg，并且该一种或多种颗粒包含纤维素。


21.如权利要求17所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约442μm、W不大于约237μm、且M不大于约60μg，并且该一种或多种颗粒包含环氧树脂。


22.如权利要求17所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约2,034μm、W不大于约1,790μm、且M不大于约21,190μg，并且该一种或多种颗粒包含硼硅玻璃。


23.如权利要求17所述的方法，其中该一种或多种颗粒中最大颗粒的L不大于约904μm，W不大于约10μm，H不大于约412μm，且M不大于约3μg铁、不大于约19.1μg镍、和不大于约6.6μg磷酸盐，并且该一种或多种颗粒包含含磷酸盐的富铁富镍物质。

【专利技术属性】
技术研发人员：A·P·斯帕索夫，S·T·阿特金森，A·本尼斯，E·弗罗因德，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：美国;US