前列腺癌特异性骨髓浸润淋巴细胞及其用途制造技术

本公开内容提供了包含前列腺癌特异性骨髓浸润淋巴细胞的化合物及其制备和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】前列腺癌特异性骨髓浸润淋巴细胞及其用途本申请根据35U.S.C.§119（e）要求于2018年3月22日提交的美国临时专利申请62/646,649的优先权，所述美国临时专利申请在此整体引入作为参考。一般领域本公开总体上涉及对于治疗前列腺癌特异性的骨髓浸润淋巴细胞（MIL）及其使用方法。背景前列腺癌是最常被诊断的癌症之一，并且是与癌症相关的死亡的主要原因，并且新疗法保持临床优先。转移性前列腺癌可能对自体细胞免疫疗法敏感。Sipuleucel-T，一种用于mPCa患者的自体细胞疗法，增加了III期研究中的总存活率。针对PSMA和PSCA的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法目前在前列腺癌中进行开发。尽管有希望，但这些疗法的总体功效和可行性仍是未知的。骨髓浸润淋巴细胞（MIL）是激活且扩增骨髓T细胞的产物。骨髓是免疫系统中的特化小生境，其富含抗原经历的中央记忆T细胞。MIL已显示在多发性骨髓瘤患者中赋予免疫学上可测量的临床益处（参见美国专利号9,687,510）。骨髓微环境也已显示在患有实体瘤（例如乳腺癌、胰腺癌和卵巢癌）的患者中具有肿瘤抗原特异性T细胞。因此，需要的是用于在癌症疗法中使用的前列腺癌特异性MIL。概述本文公开了用骨髓浸润淋巴细胞治疗患有前列腺癌的受试者的方法，该方法包括以下步骤：（a）在低氧环境中，使得自患有前列腺癌的受试者的骨髓样品与抗CD3抗体和抗CD28抗体一起培养，以产生低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞；（b）在常氧环境中培养低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞，以产生治疗性的激活的骨髓浸润淋巴细胞；并且（c）将治疗性的激活的骨髓浸润淋巴细胞施用于患有前列腺癌的受试者。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述低氧环境具有约0%至约5%氧的氧含量。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中在IL-2的存在下培养淋巴细胞。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中在常氧环境中培养低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞在IL-2的存在下执行。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述骨髓样品在低氧环境中培养约24小时。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述骨髓样品在低氧环境中培养约2天。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述骨髓样品在低氧环境中培养约3天。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述骨髓样品在低氧环境中培养约2至约5天。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述低氧环境为约1%至约2%的氧。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞在常氧环境中培养约2至约12天。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞在常氧环境中培养约6天。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞在常氧环境中培养约9天。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其进一步包括在步骤（a）之前，从患有癌症的受试者中取出骨髓样品的步骤。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述抗CD3抗体和所述抗CD28抗体在珠上结合。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述前列腺癌是腺泡状腺癌、导管腺癌、去势抵抗性、移行细胞癌、鳞状细胞癌或小细胞前列腺癌中的一种或多种。本文还公开了用治疗性的激活的骨髓浸润淋巴细胞治疗患有前列腺癌的受试者的方法，该方法包括以下步骤：（a）在约1%至约2%氧的低氧环境中，使得自患有前列腺癌的受试者的骨髓样品与抗CD3/抗CD28珠一起培养约2至约5天，以产生低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞；（b）在约21%氧的常氧环境中，在IL-2的存在下，培养低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞约2至约12天，以产生治疗性的激活的骨髓浸润淋巴细胞；并且（c）将治疗性的激活的骨髓浸润淋巴细胞施用于患有前列腺癌的受试者。本文还公开了治疗受试者中的前列腺癌的方法，该方法包括向受试者施用包含前列腺癌特异性骨髓浸润淋巴细胞的药物组合物。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述前列腺癌特异性骨髓浸润淋巴细胞得自患有前列腺癌的受试者。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述前列腺癌特异性骨髓浸润淋巴细胞对于待治疗的受试者是自体的。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述前列腺癌特异性骨髓浸润淋巴细胞对于待治疗的受试者是同种异体的。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述骨髓浸润淋巴细胞是低氧激活的。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述骨髓浸润淋巴细胞是低氧激活的和常氧激活的。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述药物组合物通过肠胃外施用、腹膜内或肌内施用来施用。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述药物组合物直接施用到受试者的前列腺内。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中施用于受试者的约75%至约100%的骨髓浸润淋巴细胞表达CD3。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中施用于受试者的约80%至约100%的骨髓浸润淋巴细胞表达CD3。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中施用于受试者的约85%至约100%的骨髓浸润淋巴细胞表达CD3。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中施用于受试者的约90%至约100%的骨髓浸润淋巴细胞表达CD3。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中施用于受试者的组合物或MIL中存在的CD4+:CD8+T细胞的比率为约2:1。还公开了组合物，其包含从前列腺癌患者中分离的低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞群体，其中约75%至约100%的低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞群体表达CD3。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中约80%至约100%的低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞群体表达CD3。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中约85%至约100%的低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞群体表达CD3。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中约90%至约100%的低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞群体表达CD3。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述组合物中存在的CD4+:CD8+T细胞的比率为约2:1。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述细胞群体可通过以下步骤从骨髓样品获得，所述骨髓样品得自患有前列腺癌的受试者：（a）在约1%至约3%氧的低氧环境中，使骨髓样品与抗CD3抗体和抗CD28抗体一起培养，以产生激活的骨髓浸润淋巴细胞；并且（b）在常氧环境中，在IL-2的存在下，培养激活的骨髓浸润淋巴细胞，以产生组合物。本文还公开了如上所述的方法的一个实施方案，其中所述MIL是前列腺癌特异性的。附图简述图1是显示了来自转移性前列腺癌患者骨髓的MIL的成功扩增的图。显示了对于每个患本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用骨髓浸润淋巴细胞治疗患有前列腺癌的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：/n（a）在低氧环境中，使得自所述患有前列腺癌的受试者的骨髓样品与抗CD3抗体和抗CD28抗体一起培养，以产生低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞；/n（b）在常氧环境中培养所述低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞，以产生治疗性的激活的骨髓浸润淋巴细胞；和/n（c）将所述治疗性的激活的骨髓浸润淋巴细胞施用于所述患有前列腺癌的受试者。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180322 US 62/6466491.一种用骨髓浸润淋巴细胞治疗患有前列腺癌的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：
（a）在低氧环境中，使得自所述患有前列腺癌的受试者的骨髓样品与抗CD3抗体和抗CD28抗体一起培养，以产生低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞；
（b）在常氧环境中培养所述低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞，以产生治疗性的激活的骨髓浸润淋巴细胞；和
（c）将所述治疗性的激活的骨髓浸润淋巴细胞施用于所述患有前列腺癌的受试者。


2.权利要求1的方法，其中所述低氧环境具有约0%至约5%氧的氧含量。


3.权利要求1的方法，其中在IL-2的存在下培养所述淋巴细胞。


4.权利要求1的方法，其中在常氧环境中培养所述低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞在IL-2的存在下执行。


5.权利要求1的方法，其中所述骨髓样品在低氧环境中培养约24小时。


6.权利要求1的方法，其中所述骨髓样品在低氧环境中培养约2天。


7.权利要求1的方法，其中所述骨髓样品在低氧环境中培养约3天。


8.权利要求1的方法，其中所述骨髓样品在低氧环境中培养约2至约5天。


9.权利要求1的方法，其中所述低氧环境为约1%至约2%的氧。


10.权利要求1的方法，其中所述低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞在常氧环境中培养约2至约12天。


11.权利要求1的方法，其中所述低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞在常氧环境中培养约6天。


12.权利要求1的方法，其中所述低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞在常氧环境中培养约9天。


13.权利要求1的方法，其进一步包括在步骤（a）之前，从患有癌症的受试者中取出骨髓样品的步骤。


14.权利要求1的方法，其中所述抗CD3抗体和抗CD28抗体在珠上结合。


15.权利要求1的方法，其中所述前列腺癌是腺泡状腺癌、导管腺癌、去势抵抗性、移行细胞癌、鳞状细胞癌或小细胞前列腺癌中的一种或多种。


16.一种用治疗性的激活的骨髓浸润淋巴细胞治疗患有前列腺癌的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：
（a）在约1%至约2%氧的低氧环境中，使得自所述患有前列腺癌的受试者的骨髓样品与抗CD3/抗CD28珠一起培养约2至约5天，以产生低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞；
（b）在约21%氧的常氧环境中，在IL-2的存在下，培养所述低氧激活的骨髓浸润淋巴细胞约2至约12天，以产生治疗性的激活的骨髓浸润淋巴细胞；和
（c）将所述治疗性的激活的骨髓浸润淋巴细胞施用于所述患有前列腺癌的受试者。


17.一种治疗受试者中的前列腺癌的方法，所述方法包括向所述受试...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·A·努南，I·博雷洛，
申请(专利权)人：温德弥尔治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US