用于调节免疫系统的组合物和方法技术方案

本文提供的实施方案涉及与可用于调节受试者免疫系统和例如治疗癌症的嵌合蛋白有关的组合物和方法。

Compositions and methods for regulating the immune system

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节免疫系统的组合物和方法相关申请的交叉参照本申请要求2016年12月22日提交的美国临时申请号62/438106的优先权，其通过引用以其整体并入本文。背景有多种组合物和方法来操纵免疫系统以治疗癌症。然而，仍然需要改进的组合物和方法来治疗癌症。本公开的主题满足了这些需求和对于本领域的技术人员来说是明显的其它需求。概述本文公开的实施方案提供了蛋白质，其包含PD-1的胞外结构域；跨膜结构域，其选自4-1BB跨膜结构域、CD28跨膜结构域、CD27跨膜结构域和ICOS跨膜结构域；和胞内信号转导结构域，其选自4-1BB胞内信号转导结构域、CD28胞内信号转导结构域、CD27胞内信号转导结构域和ICOS胞内信号转导结构域，及其任何组合。本文公开的实施方案还提供编码本文提供的蛋白质的核酸分子。在某些实施方案中，提供了包含本文描述的蛋白质或核酸分子的重组细胞。在某些实施方案中，提供了制备重组细胞的方法。还提供了用于增加免疫反应或治疗肿瘤的实施方案。详细描述如本文所用的，术语例如“一”、“一个”和“该”包括单数和复数指代，除非文中另外清楚地要求。如本文所用的，术语“包含”、“具有”、“含有”和“包括”及其变化，如本文所用的，意指“包括但不限于”。虽然各种组合物和方法根据“包括”各种组分或步骤(解释为意指“包括但不限于”)来描述，但组合物、方法和设备也可以“基本上由各种组分和步骤组成”或“由各种组分和步骤组成”，这样的术语应解释为定义本质上封闭的成员组。如本文所用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”均指其中目的是减缓(减轻)不需要的生理状况、紊乱或疾病，或取得有益或需要的临床结果的治疗性治疗。对于本文描述的实施方案的目的，有益或需要的临床结果包括但不限于症状的减轻；病症、紊乱或疾病的程度的减小；病症、紊乱或疾病状况的稳定(即，不恶化)；病症、紊乱或疾病进展的发病延迟或减缓；病症、紊乱或疾病状态的改善或缓解(不管是部分或全部)，不管是否可检测到；至少一个可测量的身体参数的改善，患者不必然能分辨；或病症、紊乱或疾病的改进或改善。因此，“癌症的治疗”或“治疗癌症”意指缓解或改善与癌症或本文所述的任何其它病症有关的任何主要现象或继发症状的活动。在某些实施方案中，正在治疗的癌症是本文叙述的癌症之一。如本文所用的，术语"自体的"可以用来指源自相同个体的任何材料，这些材料后来又被重新引入到该个体中。"同种异体的"是指源自同一物种的不同动物的移植物。"异种的"是指源自不同物种的动物的移植物。如本文所用的术语"癌症"被定义为以异常细胞的快速和不受控制的生长为特征的疾病。癌细胞可以局部传播或通过血流和淋巴系统向身体的其它部分传播。各种癌症的例子包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、皮肤癌、胰腺癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、脑癌、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、肺癌等。癌症的例子还包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。这样的癌症的更多的例子包括肾(kidney或renal)癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺的腺癌和肺的鳞癌)、鳞状细胞癌(如上皮鳞状细胞癌)、子宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膀胱癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃(gastric或stomach)癌(包括胃肠癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、胰腺癌、头颈癌、胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、星形细胞瘤、泡膜细胞瘤、男性细胞瘤、肝细胞瘤、血液恶性肿瘤(包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤和急性血液恶性肿瘤)、子宫内膜或子宫癌、子宫内膜异位症、纤维肉瘤、绒毛膜癌、涎腺癌、外阴癌、甲状腺癌、食管癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、鼻咽癌、喉癌、卡波西肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、神经鞘瘤、少突胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、尿路癌、甲状腺癌、维尔姆斯瘤以及B-细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中级/滤泡性NHL；中级弥漫性NHL；高级免疫母细胞性NHL；高级淋巴母细胞性NHL；高级无分裂小细胞NHL；巨大肿块性(bulkydisease)NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS-相关淋巴瘤；和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；急性成淋巴细胞白血病(ALL)；毛细胞白血病、慢性成髓细胞性白血病；和移植后淋巴增生性疾病(PTLD)，以及与瘢痣病、水肿(例如与脑肿瘤相关的水肿)和梅格斯氏综合征相关的异常血管增生。如本文所用的，"肿瘤"是指所有赘生性细胞的生长和增殖，无论是恶性的还是良性的，以及所有癌前和癌性细胞和组织。"有效量"或"治疗有效量"在此可互换使用，并指如本文所述可有效地达到特定生物学效果的化合物、制剂、材料或组合物的量。这样的结果可包括，但不限于通过本领域合适的任何方式确定的病毒感染的抑制。"表达载体"是指包含重组多核苷酸的载体，该重组多核苷酸包含可操作地连接到要表达的核苷酸序列的表达控制序列。表达载体可包含用于表达的足够的顺式作用元件；其它用于表达的元件可由宿主细胞或体外表达系统提供。表达载体包括本领域已知的所有表达载体，如粘粒、质粒(例如，裸的或包含在脂质体中)和病毒(例如，慢病毒、逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)，它们包含重组多核苷酸。除非另有规定，"编码氨基酸序列的核苷酸序列"包括彼此简并版本并编码相同的氨基酸序列的所有核苷酸序列。短语编码蛋白质或RNA的核苷酸序列也可以包括内含子，在某种程度上编码该蛋白质的核苷酸序列在某些版本中可含有内含子。在某些实施方案中，核苷酸序列不包含内含子，仅包含编码序列。如本文所用的"慢病毒"是指逆转录病毒科的一个属。慢病毒是唯一能够感染非分裂细胞的逆转录病毒，它们可以将大量的遗传信息传递到宿主细胞的DNA中，因此它们是基因传递载体的最有效的方法之一。HIV、SIV和FIV都是慢病毒的例子。源自慢病毒的载体可以在体内达到显著的基因转移水平。术语"可操作地连接"指调节序列和异源核酸序列之间的功能连接，导致后者的表达。例如，当第一核酸序列与第二核酸序列处于功能关系中时，第一核酸序列与第二核酸序列可操作地连接。例如，如果启动子影响编码序列的转录或表达，则启动子可操作地连接到编码序列。在某些实施方案中，可操作地连接的DNA序列是连续的，和在必要时在相同的阅读框中连接两个蛋白编码区。如本文所用的术语"多核苷酸"被定义为核苷酸链。此外，核酸是核苷酸的聚合物。因此，如本文所用的核酸和多核苷酸是可互换的。本领域技术人员具有这样的常识，即核酸是可以被水解成单体"核苷酸"的多核苷酸。单体核苷酸可以被水解成核苷。如本文所用的多核苷酸包括，但不限于所有的核酸序列，其通过本领域的任何可利用的方法获得，包括(但不限于)重组方法，即利用普通克隆技术和PCRTM等从重组文库或细胞基因组中克隆核酸序列，以及通过合成方法。如本文所用的，术语"肽"、"多肽"和"蛋白质"可互换使用，指由通过肽键共价连接的氨基酸残基组成的化合物。蛋白质或肽必须包含至少两个氨基酸，并且不限制可构成蛋白质或肽序列的最大氨基酸数。多肽包括包含由两个或更多个通过肽键彼此连接在一起的氨基酸的任何肽或蛋白质本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种蛋白质，其包含：PD‑1的胞外结构域；跨膜结构域，其选自：4‑1BB跨膜结构域、CD28跨膜结构域、CD27跨膜结构域和ICOS跨膜结构域；和胞内信号转导结构域，其选自：4‑1BB胞内信号转导结构域、CD28胞内信号转导结构域、CD27胞内信号转导结构域和ICOS胞内信号转导结构域，及其任何组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.22 US 62/4381061.一种蛋白质，其包含：PD-1的胞外结构域；跨膜结构域，其选自：4-1BB跨膜结构域、CD28跨膜结构域、CD27跨膜结构域和ICOS跨膜结构域；和胞内信号转导结构域，其选自：4-1BB胞内信号转导结构域、CD28胞内信号转导结构域、CD27胞内信号转导结构域和ICOS胞内信号转导结构域，及其任何组合。2.权利要求1的蛋白质，其中跨膜结构域是4-1BB跨膜结构域。3.权利要求2的蛋白质，其中胞内信号转导结构域选自：4-1BB胞内信号转导结构域、CD28胞内信号转导结构域、CD27胞内信号转导结构域和ICOS胞内信号转导结构域。4.权利要求2的蛋白质，其中胞内信号转导结构域是4-1BB的胞内结构域和选自CD28胞内信号转导结构域、CD27胞内信号转导结构域和ICOS胞内信号转导结构域的胞内结构域。5.权利要求1的蛋白质，其中跨膜结构域是CD28跨膜结构域。6.权利要求5的蛋白质，其中胞内信号转导结构域选自：4-1BB跨膜结构域、CD28跨膜结构域、CD27跨膜结构域和ICOS跨膜结构域。7.权利要求5的蛋白质，其中胞内信号转导结构域是4-1BB的胞内结构域和选自CD28胞内信号转导结构域、CD27胞内信号转导结构域和ICOS胞内信号转导结构域的胞内结构域。8.权利要求1的蛋白质，其中跨膜结构域是CD27跨膜结构域。9.权利要求8的蛋白质，其中胞内信号转导结构域选自：4-1BB胞内信号转导结构域、CD28胞内信号转导结构域、CD27胞内信号转导结构域和ICOS胞内信号转导结构域。10.权利要求8的蛋白质，其中胞内信号转导结构域是4-1BB的胞内结构域和选自CD28胞内信号转导结构域、CD27胞内信号转导结构域和ICOS胞内信号转导结构域的胞内结构域。11.权利要求1的蛋白质，其中跨膜结构域是ICOS跨膜结构域。12.权利要求11的蛋白质，其中胞内信号转导结构域选自：4-1BB胞内信号转导结构域、CD28胞内信号转导结构域、CD27胞内信号转导结构域和ICOS胞内信号转导结构域。13.权利要求11的蛋白质，其中胞内信号转导结构域是4-1BB的胞内结构域和选自CD28胞内信号转导结构域、CD27胞内信号转导结构域和ICOS胞内信号转导结构域的胞内结构域。14.权利要求1的蛋白质，其中蛋白质包含SEQIDNO:21、23、25、27、29或31的序列。15.权利要求1-14的任一项的蛋白质，其中蛋白质包含前导序列。16.权利要求15的蛋白质，其中蛋白质包含CD8前导序列。17.权利要求16的蛋白质，其中CD8前导序列包含SEQIDNO:1。18.一种编...

【专利技术属性】
技术研发人员：KA努南，ER卢茨，I博雷洛，
申请(专利权)人：温德弥尔治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US