苯并噻唑化合物作为群体感应抑制剂在治疗细菌病害中的应用制造技术

本发明专利技术公开了苯并噻唑化合物作为群体感应抑制剂在治疗细菌病害中的应用，所述苯并噻唑化合物的结构如下所示，所述化合物对于铜绿假单胞菌PAO1和胡萝卜软腐果胶杆菌胡萝卜亚种S1的群体感应系统相关致病性表型具有强烈的抑制作用，同时还不影响上述两种病原菌的正常生长，即所述化合物在不影响病原菌生长的同时，能够强烈的抑制病原菌群体感应系统，显著性地降低病原菌的致病性，达到了预防和/或治疗病原菌引发的病害；所述化合物可作为病原菌群体感应系统抑制剂，或制备成为相关药物，用于预防和/或治疗细菌病害，同时还具有降低和延缓病原菌对所述化合物抗药性的产生，在病害的预防和/或治疗方面具有较长的有效使用期限，应用前景广阔。

【技术实现步骤摘要】
苯并噻唑化合物作为群体感应抑制剂在治疗细菌病害中的应用
本专利技术涉及细菌病害防治
，更具体地，涉及苯并噻唑化合物作为群体感应抑制剂在治疗细菌病害中的应用。
技术介绍
铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)属于革兰氏阴性菌，普遍存在于各种环境中，包括水、空气、土壤、植物和动物中，正常人的皮肤、肠道和呼吸道也有该菌的存在。铜绿假单胞菌侵染寄主后，会释放多种毒力因子，包括胞外酶、绿脓菌素、弹性蛋白酶和溶血素等，从而引起宿主复杂的病理变化。铜绿假单胞菌通过QS系统协调一些与致病相关的重要功能，包括形成生物膜、调节免疫反应、群集运动、胞外多糖和毒素的产生。群体感应调控铜绿假单胞菌30％左右的致病基因表达。目前已知铜绿假单胞菌有4个群体感应系统，包括AHLs类信号介导的las系统和rhl系统，喹诺酮类(PQS)信号介导的pqs系统，以及最近发现的以2-(2-羟基苯基)-噻唑基-4-甲醛(IntegratedQuorumSensingSignal，IQS)为信号分子的iqs系统。目前铜绿假单胞菌对多种抗生素均表现出一定的抗药性，因此开发铜绿假单胞菌QS系统抑制剂是一种可有效改善其抗药性，并能有效防治其引发感染的途径。胡萝卜软腐果胶杆菌胡萝卜亚种(Pectobacteriumcarotovorumssp.carotovorum，Pcc)是革兰氏阴性菌，属于γ-变形菌纲。Pcc可以产生水解酶、植物毒素和碳青霉烯抗生素等一系列致病因子并且分泌到细胞外，在许多园艺作物上引起软腐病，在田间和储存条件下都可能造成严重经济损失。Pcc在侵染与致病过程中会产生一系列的致病因子，其主要致病决定因子是植物细胞壁降解酶(plantcell-wall-degradingenzymes，PCWDEs)。另外一些次级代谢产物(植物毒素和脂多糖)、胞外多糖等也都是Pcc的致病因素。致病因子在病原体内的表达通常受到一系列调节系统的调控，例如群体感应系统和双组份系统等。抗生素的广泛使用导致细菌耐药性的不断提高，已经严重威胁到人类健康和作物产量。病原细菌利用群体感应(Quorumsensing，QS)系统调控致病性，包括病原菌毒力因子的产生和生物被膜的形成等。因此，群体感应系统可以作为细菌病害防治的新靶点，群体感应抑制剂(Quorumsensinginhibitors，QSIs)作用于细菌的QS系统，在不杀死病原菌的前提下抑制毒力因子的表达，不仅可以缓解甚至防止病原菌产生抗药性，同时还能够有效的控制病原菌引发的感染和/或疾病；筛选群体感应系统抑制剂可为细菌病害防治提供新的手段和材料。但是目前有效的群体感应系统抑制剂研究较少，且作用效果有待于提升。例如CN201910684718.X公开了一类化合物在制备细菌群体感应系统抑制剂中的应用，但是其抑制作用还有极大的提升空间。因此有待于提供更多群体感应系统抑制剂的研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术中缺乏较为有效的QS系统抑制剂的缺陷，提供苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐在预防和/或治疗细菌病害中的应用。本专利技术所述化合物在不影响病原菌生长的同时，能够强烈的抑制病原菌的群体感应系统，从而显著地降低病原菌的致病性，即在不影响病原菌生长的同时，达到了治疗病原菌引发病害的效果。因此，所述化合物可以作为病原细菌群体感应系统抑制剂，或制备成为相关细菌病害的药物，用于预防和/或治疗细菌病害，同时还具有降低和延缓病原菌对所述化合物抗药性产生的作用，在细菌病害的预防和/或治疗方面具有较长的有效使用期限，应用前景广阔。本专利技术的另一目的在于提供所述苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗细菌病害药物中的应用。本专利技术的再一目的在于提供所述苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐作为病原细菌群体感应系统抑制剂的应用。本专利技术的还一目的在于提供一种病原细菌群体系统感应系统抑制剂。本专利技术的上述目的是通过以下方案予以实现的：苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐在预防和/或治疗细菌病害中的应用，所述苯并噻唑化合物的结构如下所示：本专利技术还保护苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗细菌病害药物中的应用，所述苯并噻唑化合物的结构如下所示：本专利技术还保护苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐作为病原细菌群体感应系统抑制剂的应用，所述苯并噻唑化合物的结构如下所示：优选地，所述苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐抑制病原细菌致病因子和/或毒力因子的产生。优选地，所述苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐抑制病原细菌的群集运动。优选地，所述病原菌为铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和/或胡萝卜软腐果胶杆菌胡萝卜亚种(Pectobacteriumcarotovorumsubsp.carotovorum)。优选地，所述苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐抑制铜绿假单胞菌的绿脓菌素和总蛋白酶的产量、群集运动；所述苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐抑制胡萝卜软腐果胶杆菌胡萝卜亚种的游动性以及植物细胞壁降解酶活性。优选地，所述苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐抑制根瘤土壤杆菌(A.tumefaciens)的Ti质粒接合转移效率。本专利技术同时还保护一种病原细菌群体感应系统抑制剂，包含有苯并噻唑或其药学上可接受的盐。优选地，所述抑制剂还可以包含药学上可接受的载体和/或辅料。优选地，所述抑制剂的剂型可为粉剂、可湿性粉剂、颗粒剂、水分散粒剂、悬浮剂、乳油、微乳剂或水剂。本专利技术所述苯并噻唑化合物或其药学上可接受的盐或由其制备的药物还可以与其他多种药物混合使用。优选地，所述苯并噻唑化合物或其药学上可接受的盐或由其制备的药物与一种或多种其他植物杀菌剂或植物生长调节剂的混合使用。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术所述苯并噻唑化合物对于铜绿假单胞菌PAO1和胡萝卜软腐果胶杆菌胡萝卜亚种S1的群体感应系统相关致病性表型具有强烈的抑制作用，同时还不影响上述两种病原菌的正常生长，即所述化合物在不影响病原菌生长的同时，能够强烈的抑制病原菌群体感应系统，显著性地降低病原菌的致病性，即在不影响病原菌生长的同时，达到了预防和/或治疗病原菌引发的病害；所述化合物可作为病原菌群体感应系统抑制剂，或制备成为相关病害的药物，用于预防和/或治疗细菌病害，同时还具有降低和延缓病原菌对所述化合物抗药性产生的作用，在病害的预防和/或治疗方面具有较长的有效使用期限，应用前景广阔。附图说明图1为96孔板细胞培养板筛选QSIs。图2为96孔细胞培养板复筛QSIs。图3化合物TAO16123、TAO16129、TAO16132对β-内酰胺酶抑制活性的测定。图4化合物TAO16123、TAO16129、TAO16132对C.violaceumCV026产紫色色素的影响。图5化合物TAO16123、TAO16129、TAO16132对C.v本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐在预防和/或治疗细菌病害中的应用，其特征在于，所述苯并噻唑化合物的结构如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐在预防和/或治疗细菌病害中的应用，其特征在于，所述苯并噻唑化合物的结构如下所示：





2.苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗细菌病害药物中的应用，其特征在于，所述苯并噻唑化合物的结构如下所示：





3.苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐作为病原细菌群体感应系统抑制剂的应用，其特征在于，所述苯并噻唑化合物的结构如下所示：





4.根据权利要求1至3任一所述应用，其特征在于，所述苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐抑制病原细菌致病因子和/或毒力因子的产生。


5.根据权利要求1至3任一所述应用，其特征在于，所述苯并噻唑化合物及其药学上可接受的盐抑制病原细菌的群集运动。


6.根据权利要求1至3任一所述应用，其特征在于，其特征在于，所述病原菌为铜绿假单胞菌(P...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔紫宁，李司丞，高冬倪，古景文，贺露露，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44