NSD家族抑制剂及用其进行治疗的方法技术

本文提供了NSD1、NSD2和/或NSD3活性的小分子抑制剂及其用于治疗疾病的方法，所述疾病包括白血病、乳腺癌、骨肉瘤、肺癌和前列腺癌和其它实体瘤以及依赖于NSD1、NSD2和/或NSD3的活性的其它疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NSD家族抑制剂及用其进行治疗的方法
本文提供了NSD1、NSD2和/或NSD3活性的小分子抑制剂及其用于治疗疾病的方法，所述疾病包括白血病、乳腺癌、骨肉瘤、肺癌和前列腺癌和其它实体瘤以及依赖于NSD1、NSD2和/或NSD3的活性的其它疾病。
技术介绍
核受体结合SET结构域蛋白1(NSD1)是核受体结合SET结构域(NSD)蛋白质家族的成员。此家族含有三种甲基转移酶：NSD1、NSD2(还被称为MMSET/WHSC1)和NSD3(WHSC1L1)，它们是参与H3K36的二甲基化的关键酶(参考文献2，3；以引用的方式整体并入)，所述H3K36是与活性常染色质的转录最普遍地相关联的组蛋白标记(参考文献2；以引用的方式整体并入)。越来越多的研究将NSD与各种疾病和癌症联系起来(参考文献6；以引用的方式整体并入)。已经在急性白血病中发现了产生Nup98-NSD1融合蛋白的NSD1的易位(参考文献1，7-10；以引用的方式整体并入)，并且NSD1的活性牵涉肺癌(参考文献11；以引用的方式整体并入)]和前列腺癌(参考文献12；以引用的方式整体并入)。NSD2/MMSET在各种癌症中过表达(参考文献13，14；以引用的方式整体并入)，并且在具有非常差的预后的多位骨髓瘤患者的子组中发现涉及NSD2的t(4；14)(p16；q23)易位(参考文献15，16；以引用的方式整体并入)。另外，NSD2在转移性前列腺癌中以高水平表达，并且通过shRNA敲低NSD2减少前列腺癌细胞中的细胞增殖和浸润(参考文献17；以引用的方式整体并入)。此外，在乳腺癌(参考文献18；以引用的方式整体并入)、骨肉瘤中观察到NSD3的扩增，并且在恶性血液病中发现NSD3融合转录物(参考文献19；以引用的方式整体并入)。在若干报告中强调了开发HMT-ases的NSD家族的抑制剂的需要(参考文献20-22；以引用的方式整体并入)。易位t(5；11)(q35；p15.5)产生核孔蛋白98(Nup98)基因与NSD1的融合物，并且存在于具有非常差的预后的急性骨髓样白血病(AML)患者中(参考文献1，7-10；以引用的方式整体并入)。对大群组的白血病患者的分析揭示了，Nup98-NSD1易位存在于16％的细胞遗传学正常的儿科AML患者中和2％成人AML中(图1A,B)(参考文献1；以引用的方式整体并入)。Nup98-NSD1易位的存在产生较差的结果，并且虽然进行了强化治疗，但是具有Nup98-NSD1的AML患者是诱导化疗难治的，或者在诊断的第一年内复发(参考文献1；以引用的方式整体并入)，这突出了对于新治疗剂的迫切需要。Nup98-NSD1是能够在小鼠中体内诱导白血病的非常强力的致癌基因(参考文献5；以引用的方式整体并入)。有趣的是，超过70％的具有Nup98-NSD1的患者具有共存的FLT3-ITD活化突变(参考文献4；以引用的方式整体并入)。这一发现导致Nup98-NSD1/FLT3-ITD白血病的攻击性小鼠模型的发展(图1C)。由于等待时间较短，Nup98-NSD1/FLT3-ITD模型适于测试NSD1抑制剂的功效研究。Nup98-NSD1致癌基因的转化特性已经广泛地进行表征(参考文献5；以引用的方式整体并入)。用Nup98-NSD1转导使骨髓祖细胞永生化，维持自我更新并且上调Hox-A簇集基因和Meis1的表达(参考文献5；以引用的方式整体并入)。Nup98–NSD1机械地结合与HoxA7和HoxA9相邻的基因组元件并且维持组蛋白H3K36二甲基化。消除SET结构域的催化活性的SET结构域或点突变缺失使Nup98-NSD1的转化潜力消除(图1D)，从而证明了Nup98-NSD1的致癌活性取决于NSD1SET结构域的组蛋白-甲基转移酶活性。
技术实现思路
本文提供了NSD1、NSD2和/或NSD3活性的小分子抑制剂及其用于治疗疾病的方法，所述疾病包括白血病、乳腺癌、骨肉瘤、肺癌和前列腺癌和其它实体瘤以及依赖于NSD1、NSD2和/或NSD3的活性的其它疾病。在一些实施方案中，本文提供了包含式(I)的结构的化合物：或其盐；其中X是CH2或NH；其中R2选自H、烷基、经取代的烷基、烯烃、经取代的烯烃、炔烃、经取代的烯烃、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；其中R4选自H、烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、卤代烷基、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦、氢键供体、氢键受体及其组合；其中R5选自H、烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；其中R6选自H、烷基、经取代的烷基、烯烃、经取代的烯烃、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、烯胺、炔胺(aklynamine)、硫醇、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、硫氰酸酯、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；并且其中R7是H、D、F、OH、NH2、CH3；在一些实施方案中，本文提供了包含式(IIa)的结构的化合物：或其盐；其中X是CH2或NH；其中R2选自H、烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；其中R4选自H、烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、卤代烷基、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦、氢键供体、氢键受体及其组合；其中R5选自H、烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；其中L1和L2独立地是1-8元脂族碳接头，任选地包含一个或多个杂原子(例如，O、N或S)和/或一个或多个双键或三键；L1或L2可以存在或不存在。其中A是芳基、杂芳基(例如，单环(例如，4元环、5元环、6元环、7元环等)双环等)、环烷基(例如，4元环、5元环、6元环、7元环等)或杂环(例如，4元环、5元环、6元环、7元环等)；环结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含含有式(I)的结构的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171207 US 62/595,616;20171207 US 62/595,6171.一种组合物，其包含含有式(I)的结构的化合物：

或其盐；
其中X是CH2或NH；
其中R2选自H、烷基、经取代的烷基、烯烃、经取代的烯烃、炔烃、经取代的烯烃、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；
其中R4选自H、烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、卤代烷基、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦、氢键供体、氢键受体及其组合；
其中R5选自H、烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；
其中R6选自H、烷基、经取代的烷基、烯烃、经取代的烯烃、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、烯胺、炔胺、硫醇、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、硫氰酸酯、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；并且
其中R7是H、D、F、OH、NH2、CH3。


2.一种组合物，其包含含有式(IIa)的结构的化合物：

或其盐；
其中X是CH2或NH；
其中R2选自H、烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；
其中R4选自H、烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、卤代烷基、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦、氢键供体、氢键受体及其组合；
其中R5选自H、烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；
其中L1和L2独立地是1-8元脂族碳接头，任选地包含一个或多个杂原子(例如，O、N或S)和/或一个或多个双键或三键；L1或L2可以存在或不存在；
其中A是芳基、杂芳基(例如，单环(例如，4元环、5元环、6元环、7元环等)双环等)、环烷基(例如，4元环、5元环、6元环、7元环等)或杂环(例如，4元环、5元环、6元环、7元环等)；环结构的实例参见表1；
其中A是未取代的或经取代的(例如，一个或多个烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合)
其中Y是迈克尔受体(例如，丙烯醛、3-丁烯-2-酮、丙烯酰胺、乙烯基磺酰胺、丙炔酰胺、丙烯酸乙酯、丙烯酰胺、丙烯腈、硝基乙烯等)；Y可以存在或不存在；
其中R7是H、D、F、OH、NH2、CH3。


3.一种组合物，其包含含有式(IIb)的结构的化合物：

或其盐；
其中X是CH2或NH；
其中R2选自H、烷基、经取代的烷基、烯烃、经取代的烯烃、炔烃、经取代的烯烃、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；
其中R4选自H、烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、卤代烷基、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦、氢键供体、氢键受体及其组合；
其中R5选自H、烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；
其中Z是NH、S、O、CH2或者不存在(例如，A与支架的末端CH2基团之间的直接共价键)；
其中A是芳基、杂芳基(例如，单环(例如，4元环、5元环、6元环、7元环等)双环等)、环烷基(例如，4元环、5元环、6元环、7元环等)或杂环(例如，4元环、5元环、6元环、7元环等)；环结构的实例参见表1；
其中A是未取代的或经取代的(例如，一个或多个烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合)
其中L是1-8元脂族碳接头，任选地包含一个或多个杂原子(例如，O、N或S)和/或一个或多个双键或三键；L可以存在或不存在；
其中Y是迈克尔受体(例如，丙烯醛、3-丁烯-2-酮、丙烯酰胺、乙烯基磺酰胺、丙炔酰胺、丙烯酸乙酯、丙烯酰胺、丙烯腈、硝基乙烯等)；Y可以存在或不存在；
其中R7是H、D、F、OH、NH2、CH3。


4.一种组合物，其包含含有式(IIc)的结构的化合物：

或其盐；
其中X是CH2或NH；
其中R2选自H、烷基、经取代的烷基、烯烃、经取代的烯烃、炔烃、经取代的烯烃、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；
其中R4选自H、烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、卤代烷基、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦、氢键供体、氢键受体及其组合；
其中R5选自H、烷基、经取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；
其中Z是NH、S、O、CH2或者不存在(例如，A与支架的末端CH2基团之间的直接共价键)；
其中R8选自H、烷基、经取代的烷基、烯烃、经取代的烯烃、炔烃、经取代的烯烃、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂环芳族环、经取代的或未取代的杂环非芳族环、与另一个芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键供体、氢键受体及其组合；
其中L是1-8元脂族碳接头，任选地包含一个或多个杂原子(例如，O、N或S)和/或一个或多个双键或三键；
其中Y是迈克尔受体(例如丙烯醛、3-丁烯-2-酮、丙烯酰胺、乙烯基磺酰胺、丙炔酰胺、丙烯酸乙酯、丙烯酰胺、丙烯腈、硝基乙烯等)；
其中R7是H、D、F、OH、NH2、CH3。


5.一种组合物，其包含含有式(IId)的结构的化合物：

或其盐；
其中X是CH2或NH；
其中R2选自H、烷基、经取代的烷基、烯烃、经取代的烯烃、炔烃、经取代的烯烃、羟基、烷氧基、胺、烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、氰基、磺酰基、氧化膦(例如，二烷基氧化膦)、碳环、芳族环、经取代的芳族环、杂环芳族环、经取代的杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·希尔皮基，J·葛瑞博卡，H·黄，S·扎里，H·J·乔，M·波托普尼克，S·杜德金，W·陈，Y·亚当，C·霍华德，E·金姆，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US