一种具有苄氧基芳环结构的化合物，其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种通式(I)所示的苄氧基芳环结构的化合物，其立体异构体、对映体或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含其的药物组合物及其用途。所述通式(I)所示的化合物可用于制备PD1/PD‑L1相互作用的小分子抑制剂，其可用于预防和/或治疗与PD1/PD‑L1相互作用相关的疾病，尤其是癌症，例如，尤其是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、肾癌、膀胱癌、局部晚期或转移性尿路上皮癌、乳腺癌、宫颈癌、转移性默克尔细胞癌、前列腺癌、肝癌、肠癌、胃癌、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤肝癌、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、鳞状细胞癌等癌症。

【技术实现步骤摘要】
一种具有苄氧基芳环结构的化合物，其制备方法和用途
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一类具有苄氧基芳环结构的化合物，其立体异构体、对映体或其药学上可接受的盐，其制备方法和用途。
技术介绍
在正常情况下，人体内的免疫细胞,例如CD4/CD8+T细胞具有对于癌症细胞的杀伤作用，使免疫功能正常人能够免于癌症。然而，T细胞膜表面的PD-1(Programmeddeath1)受体被肿瘤细胞表达的PD-L1(Programmeddeath-ligand1)蛋白结合之后，T细胞的免疫功能被严重抑制，无法正常发挥免疫功能，其抑制癌细胞增殖的能力严重削弱(theNewEnglandJournalofMedicine,2012,366,2517)。利用肿瘤细胞的PD-L1蛋白免疫T细胞的PD-1受体的结合，肿瘤细胞实现免疫逃逸，得以存活生长。生物学和医学研究表明，利用抗体药物结合PD-1受体或者结合PD-L1蛋白，能够阻断PD-1/PD-L1之间的相互作用，在人体内可以实现良好的抗肿瘤效果(NatureReviewCancer,2012,12,252)。例如，PD-1单抗Pembrolizumab(Merck公司),Nivolumab(BMS公司)可以选择性结合T细胞的PD-1受体，PD-L1单抗Atezolizumab(Genentech/Roche公司),Durvalumab(Medimmune/AstraZeneca公司),Avelumab(MerckKGaAandPfize公司)可以选择性结合PD-1受体，这些抗体都能够阻断PD-1/PD-L1之间的相互作用，目前已经在临床治疗多种肿瘤，包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、肾癌、膀胱癌、局部晚期或转移性尿路上皮癌、乳腺癌、宫颈癌、转移性默克尔细胞癌、前列腺癌、肝癌、肠癌、胃癌、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤肝癌、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、鳞状细胞癌等癌症(J.Gong,A.Chehrazi-Raffle,S.Reddi,R.Salgia,2018,JournalforImmunoTherapyofCancer,6:8)。阻断PD-1/PD-L1之间的相互作用,能够治疗病人体内的恶性肿瘤,这一药物研究的理念已经得到临床实践的科学验证。另外一方面，小分子化合物和多肽化合物也可以选择性与PD-1或PD-L1结合。这些化合物具有阻断PD-1/PD-L1之间的相互作用的潜力，具有激活T细胞功能，特异性杀死肿瘤细胞的活性(theJournalofMedicinalChemistry，2019,62,1715-1730)。小分子化合物CA-170、BMS-986189、CA-327、AUNP-12和MAX-10129都可以作用于PD-1/PD-L1信号通路，在动物体内具有一定的抗肿瘤效果。综上所述，小分子化合物如果能够阻断PD-1/PD-L1之间的相互作用，那么这样的化合物就可能阻断肿瘤细胞PD-L1蛋白和免疫细胞PD-1之间的结合，就有可能在动物体内、人体内表现出抗癌效果，具有治疗人体内恶性肿瘤的潜在药物用途。目前多个已上市的靶向PD-1或者PD-L1的单克隆抗体药物证实PD-1/PD-L1的阻断剂可用于多种肿瘤的临床治疗。然而抗体药物有其自身的特点，如生产成本高，稳定性较差，需经注射给药及易产生免疫原性等。而小分子药物具有组织渗透性好，储存运输方便，生产成本较低，无免疫原性及通常可口服给药等优势，因此研究开发PD-1/PD-L1的小分子抑制剂具有显著的应用价值和社会价值。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种用于抑制PD1-PD-L1相互作用的小分子抑制剂。本专利技术第一方面，提供一种通式(I)所示的化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐：其中：X为N或者CH；Y为氢原子或者C1-C4烷基；R1选自下组：R2选自取代或未取代的下组基团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、Ar1-(CH2)m-、C6-C10芳环或者5-12元的杂芳环；Ar1为5-10元杂环基、取代或者未取代的C6-C10芳环或者5-12元杂芳环；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个(如2、3、4或5个)基团取代：羟基、卤素、羧基、氰基、C1-C6烷基、-NRaRb、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；R3选自取代或未取代的下组基团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或5-12元的杂环基；其中，Ar为取代或者未取代的C6-C10芳环或者5-12元杂芳环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个(如2、3、4或5个)氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基氨基；R4选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或卤代(C1-C4)烷基；R5选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、或卤代(C1-C4)烷基；R6选自：取代或未取代的苯环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个(如2、3、4或5个)氢原子被选自下组的取代基所取代：对甲氧基苄基氧基、苄氧基、(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素；或者R6选自：其中，Z为氢原子或者C1-C4烷基；R1a选自：R2a选自取代或未取代的下组基团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、Ar1-(CH2)m-、C6-C10芳环或者5-12元的杂芳环；Ar1为取代或者未取代的5-10元杂环基、C6-C10芳环或者5-12元杂芳环；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个(如2、3、4或5个)基团取代：羟基、卤素、羧基、氰基、C1-C6烷基、-NRaRb、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；R3a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或C3-C6杂环基，R4a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基；R5a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、卤代(C1-C4)烷基；Rg选自：-NRdRe；Ra、Rb、Rc各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-O-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)、-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)；Rd、Re各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-CO-Rf，其中，Rf独立地选自：氢原子、三氟甲基、C1-C5烷基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；Rx选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
20190604 CN 20191048235851.一种通式(I)所示的化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐：



其中：
X为N或者CH；
Y为氢原子或者C1-C4烷基；
R1选自下组：
R2选自取代或未取代的下组基团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、Ar1-(CH2)m-、C6-C10芳环或者5-12元的杂芳环；Ar1为取代或者未取代的5-10元杂环基、C6-C10芳环或者5-12元杂芳环；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：羟基、卤素、羧基、氰基、C1-C6烷基、-NRaRb、苯基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
R3选自取代或未取代的下组基团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或5-12元的杂环基；其中，Ar为取代或者未取代的C6-C10芳环或者5-12元杂芳环，
其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基氨基；
R4选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或卤代(C1-C4)烷基；
R5选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、或卤代(C1-C4)烷基；
R6选自：取代或未取代的苯环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：对甲氧基苄基氧基、苄氧基、(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素；
或者R6选自：
其中，Z为氢原子或者C1-C4烷基；
R1a选自：
R2a选自取代或未取代的下组基团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、Ar1-(CH2)m-、C6-C10芳环或者5-12元的杂芳环；Ar1为取代或者未取代的5-10元杂环基、C6-C10芳环或者5-12元杂芳环；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：羟基、卤素、羧基、氰基、C1-C6烷基、-NRaRb、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
R3a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或C3-C6杂环基，
R4a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基；
R5a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、卤代(C1-C4)烷基；
Rg选自：-NRdRe；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-O-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)、-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)；
Rd、Re各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-CO-Rf，其中，Rf独立地选自：氢原子、三氟甲基、C1-C5烷基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
Rx选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
其中，R11、R12、R13、R14、R15、R16各自独立地选自：氢、羟基、-O-CHO、(C1-C4烷基)羰基-O-、HO2C-；
其中，n表示2、3、或者4；m表示1、2、或者3。


2.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐：



其中：
X为N或者CH；
Y为氢原子或者C1-C4烷基；
R1选自下组：
R2选自下组：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、或卤代(C1-C4)烷基；
R3选自下组：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或5-12元的杂环基；
其中Ar为取代或者未取代的C6-C10芳环，或者5-12元的杂芳环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基；
R4选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或卤代(C1-C4)烷基；
R5选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、或卤代(C1-C4)烷基；
R6选自：取代或未取代的苯环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：对甲氧基苄基氧基、苄氧基、(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素；
或者R6选自：
其中，Z为氢原子或者C1-C4烷基；
R1a选自：
R2a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、或卤代(C1-C4)烷基；
R3a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或C3-C6杂环基，
R4a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基；
R5a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、卤代(C1-C4)烷基；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-O-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)、-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)；
Rx选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
其中R11、R12、R13、R14、R15、R16分别独立的选自：氢、羟基、-O-CHO、(C1-C4烷基)羰基-O-、HO2C-；
其中n表示2、3、或者4。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵玉军，朱棣，周飞龙，严子琴，刘成龙，张希晨，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31