制备光活依格鲁特的方法技术

本发明专利技术涉及利用成盐及拆分的方法从式(I)所示N‑[2‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烷基‑6‑基)‑2‑羟基‑1‑(1‑吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺四个立体异构体中拆分得到具有单一光学活性的如式(III)所示的N‑[(1R,2R)‑2‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烷基‑6‑基)‑2‑羟基‑1‑(1‑吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺的方法,再通过酒石酸衍生物或者4‑羟基二萘并[2,1‑D:1′,2′‑F][1,3,2]二磷杂庚英‑4‑氧化物及其衍生物，特别是D‑(+)‑二对甲基苯甲酰酒石酸以及(‑)‑4‑羟基二萘并[2,1‑D:1′,2′‑F][1,3,2]二磷杂庚英‑4‑氧化物，作为拆分剂，通过旋光拆分，从对映体(RR,SS)N‑[2‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烷基‑6‑基)‑2‑羟基‑1‑(1‑吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺中分离得到N‑[(1R,2R)‑2‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烷基‑6‑基)‑2‑羟基‑1‑(1‑吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺的方法。

Preparation of photoactive eglut

【技术实现步骤摘要】
制备光活依格鲁特的方法
：本专利技术涉及有机化合物的合成领域,涉及其原料药和中间体制备
具体而言，本专利技术涉及一种戈谢病药物依格鲁特(Eliglustat)的制备方法
技术介绍
：戈谢病是一种常染色体隐性遗传性疾病，分为神经性的(Ⅰ型)和非神经性的(Ⅱ型和Ⅲ型)两大类，戈谢病的发生是由于编码葡糖脑苷脂酶的基因发生突变而导致该酶活性降低，使得葡萄糖脑苷脂不能正常降解，而在肝、脾、骨骼、和神经系统的单核巨噬细胞内蓄积，导致细胞失去原有的功能，从而引发相关组织的病变。2008年8月19日赛诺菲公司旗下健赞公司研发的依格鲁特(eliglustattartrate,商品名：Cerdelga)经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于Ⅰ型戈谢病成人患者的一线口服药物。2008年9月17日FDA授予其孤儿药地位。依格鲁特的化学名为：N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺，其结构式为：本文中所述依格鲁特等同于N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺目前，关于依格鲁特合成路线已有研究报道，以下将对现有路线进行简要介绍路线一：国际专利WO003008399报道了一种如下的合成路线：以中间体A和中间体B进行酰胺化反应后制的目标产物中间体A有两个手性中心，该中间体是制备依格鲁特的关键步骤，该专利对该中间体进行了详细的描述如下式所示：该专利还介绍了通过N-羟基丁二酰亚胺制备中间体B的方法，通过中间体B使得依格鲁特制备过程中最后一步酰胺化反应条件更加温和。该路线在起始物料的选择，手性中心的构建方法以及立体反应的选择性上都有所创新，并能顺利制得目标产物，但是，制备中间体E2有难度，同时制备中间体E3更为不易，需要极为严格的条件控制，其次还原过程使用LiAlH4作为还原剂，工业生产难度大，总体来说收率低且难以实现产业化。路线二：2002年Husain在四面体快讯上发表了一篇文献报道了依格鲁特的另一种合成方法，以加纳醛为起始物料，反应步骤如下式所示：该路线中格式试剂与醛进行反应的时候，加纳醛自身的手性对格式试剂进攻的方向进行了一定的选择性，诱导出α位的手性，再通过自身手性中心的释放，进而合成依格鲁特两个关键手性中心。从路线设计角度分析，巧妙的利用了加纳醛自身的手性在与格式试剂反应的诱导作用，从而完成手性中心的构建，具有一定的创新性，但是因为工艺过程中要用到格式试剂，工业化应用受限。路线三:2015年一项中国专利(CN104557851A)公开了依格鲁特的新型合成路线，通过亨利反应合成(R,R)-α-氨基-β-羟基，路线合成的关键步骤是通过手性配基，同时构建两个关键手性中心，其反应路线如下式所示：该路线还给出了中间体D的合成方法，在上式合成方法外，还给出了另外一种合成路线如下式所示：本合成工艺中通过亨利反应构建两个手性中心，在路线设计上体现了一定的创新性，但是，在制备关键中间体D的过程极其不易，无论是使用第一种或是第二种方法，均难以得到大量纯的中间体D,因为该中间体极易发生如下式所示的分解反应：再者由于反应过程中关键步骤使用的手性催化剂价格昂贵，且中间体为硝基化合物，在制备和使用的过程中存在较大的安全隐患。路线四：2017年公开的专利(CN106967042)报道了依格鲁特合成的又一条合成方法，其合成路线如下式所示：该合成路线通过苯甲醛为起始原料，与关键中间体Ⅰ进行反应，中间体Ⅰ作为手性诱导基团，在反应过程中非对映生成邻位手性羟基，之后对中间体Ⅱ羟基进行保护得到中间体Ⅲ，继续还原得到中间体Ⅳ，第二个手性中心构建完毕，再通过磺酰化、取代反应、还原叠氮基、酰化反应和脱保护等一系列反应得到最终产物。该路线共经过8步反应，路线较长，并且中间体有叠氮化合物，在实施过程中存在安全隐患且稳定性差。路线五：2018年1月，SyntheticCommunications发表了一篇文献报道了依格鲁特的一种新型合成路线，该路线合成策略与路线四大致相同，在路线步骤上做了一定优化，但是和路线四中间体中都使用了叠氮化合物，在工业实施的过程汇总存在安全隐患且稳定性差。依格鲁特目前虽然不对称合成方法已得到很大的发展，并且在原子利用率上很高效，但是有工业利用价值的方法并不多，基于以上合成方法工业化的难度，本方法设计使用了传统的化学反应步骤，简单地合成了依格鲁特四个异构体混合物，再使用传统拆分的方法，制备了具有单一光学活性的依格鲁特，并可以大量生产。本合成过程中，发现了非对映异构体可以通过简单成盐的方法，得到纯度合适的目标消旋体，在选择合适的手性试剂将产品纯化。该专利技术具有操作便利，工艺要求低，路线短、中间体纯化方便纯度高，易于工业化大规模制备。
技术实现思路
：本专利技术解决的技术问题是寻找适合工业化生产光学活性N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺的方法。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供了如下的技术方案：本专利技术中合成式(I)所示的N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺包含四个立体异构体的方法包括如下步骤：1)首先对Y1溶液体系中，用滴液漏斗缓慢滴加液溴进行α溴代反应，反应完毕得到E2:反应溶剂可以是氯苯和二氯甲烷中的任意一种；反应时间以TLC点板检测为准，一般为滴加完毕后两个小时；反应投料摩尔比液溴：Y1＝1-1.05:12)将乌洛托品加入到Y2溶液体系中，形成对应的乌洛托品Y2盐，过滤后在乙醇溶液中进行酸性水解，过滤得到Y3，即α-胺基盐酸盐：反应溶剂可与步骤1)相同氯苯或二氯甲烷；所述加入乌洛托品之前应该用水洗并调pH以除去步骤1)中的副产物溴化氢，以免溴化氢消耗乌洛托品；所述pH应调至中性；反应投料摩尔比乌洛托品：Y1＝1:13)将Y3和缚酸剂溶于溶剂体系得到体系Ⅰ：将辛酰氯滴加到所述体系Ⅰ中，滴加完毕后进行酯化反应，反应完毕后得到Y4:缚酸剂可以是醋酸钠，三乙胺和二乙胺中的任意一种；所述Y3和缚酸剂的投料摩尔比为1:1.5-3，具体可以为1:2；所述溶剂可以为THF、DCM、乙腈、氯仿和甲苯中的任意一种；所述反应温度为-10℃-0℃具体可以为-5℃；所述反应时间以TLC点板检测原料耗尽为止；4)将Y4与多聚甲醛溶于无水乙醇中，再向溶液体系加入四氢吡咯和浓盐酸，氮气保护下进行回流发生曼尼希反应，原料反应完成后，补加一定量的四氢吡咯，继续反应30分钟，得到Y5中间体(不进行分离纯化)，待反应完成后加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用成盐及拆分的方法从式Ⅰ所示包含四个异构体的混合物中分离得到具有单一光学活性的如式III所示的N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺的方法，其步骤包括两部分：/n

【技术特征摘要】
20180727 CN 20181084709781.一种利用成盐及拆分的方法从式Ⅰ所示包含四个异构体的混合物中分离得到具有单一光学活性的如式III所示的N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺的方法，其步骤包括两部分：



1)成盐的方法：从式Ⅰ所示包含四个异构体的混合物中通过成盐再游离的方式得到式Ⅱ所示只含其中一对对映体的N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺；
2)拆分的方法：利用手性拆分试剂从步骤1)中得到的式Ⅱ所示对映体混合物中拆分得到单一光学活性的如式III所示的N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺；
该拆分方法包括如下步骤：
a)式Ⅱ所示对映体混合物与手性拆分试剂在合适的溶剂中反应；
b)从a)中得到的反应混合物中分离出N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺与所述拆分剂形成的结晶盐；
c)任选地将b)中得到的盐在合适的溶剂中重结晶或浆化；
d)从b或c中得到的盐中释放出N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺；
其中a)所述的拆分试剂包括式(i)和式(ii)所示的拆分试剂，其中式(i)所示的拆分试剂是4-羟基二萘并[2,1-D:1′,2′-F][1,3,2]二磷杂庚英-4-氧化物及其衍生物：



其中n是等于1或2的整数；
R1a和R1b各自独立地代表氢，卤素，任选被芳基取代的C1-12烷基，芳基，萘基，Si(苯基)3；C1-6烷氧基，蒽基，任选被芳基取代的C2-6炔基；
R2a和R2b各自独立地代表氢，卤素，任选被芳基取代的C1-12烷基，芳基，萘基，烯基，任选被苯基取代的C1-6烷氧基，硝基，羟基；
其中式(ii)所示的拆分试剂是手性酒石酸和其衍生物：



其中取代基R独立地为H、CH3、Cl、F、和NO2；
其中步骤a)中合适的溶剂包括一种酮、醇、酯、酮的单一溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯文化，杜建勋，陶佳颐，马春英，孔德龙，李克诚，储卫明，张萌萌，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11