一种低NDMA含量盐酸雷尼替丁的制备方法技术

本发明专利技术涉及盐酸雷尼替丁制备技术领域，更具体而言，涉及一种低NDMA含量盐酸雷尼替丁的制备方法，工艺步骤如下：将雷尼替丁碱加入到乙醇中搅拌至完全溶解；溶液降温至‑5～5℃；控温加入盐酸水溶液，调节PH 4.5～6.5，搅拌均匀；加入晶种，保温搅拌析晶3～5h；过滤晶体并洗涤、抽干、干燥，得到类白色结晶固体盐酸雷尼替丁。本发明专利技术所述的成盐方法具有如下优点：步骤简单，原料盐酸水溶液易得，产品性状好，终产品N‑二甲基亚硝胺（NDMA）杂质含量低。

【技术实现步骤摘要】
一种低NDMA含量盐酸雷尼替丁的制备方法
本专利技术涉及盐酸雷尼替丁制备
，更具体而言，涉及一种低NDMA含量盐酸雷尼替丁的制备方法。
技术介绍
盐酸雷尼替丁(RanitidineHydrochloride)，化学名称为N'-甲基-N-[2[[5-[(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐，结构式如下：盐酸雷尼替丁是H2-受体拮抗剂，它对生理性和五肽胃泌素等引起的胃酸分泌有明显抑制作用，用于缓解胃酸过多所致的胃痛、胃灼热(烧心)、返酸，同时对良性胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合口溃疡，反流性食管炎，卓-艾氏综合症亦有良好治疗效果，由于具有口服吸收迅速，用量小，服用次数少，副作用小，复发率低，易被患者接受的特点，是各医院治疗消化系统疾病的必备药物，已被我国卫生部列为国家基本药物。从2019年9月初美国食品药品监督管理局（简称FDA）发布了有关雷尼替丁类药物低剂量致癌的报告，报告指出FDA在部分雷尼替丁类药物中发现了低浓度致癌物质二甲基亚硝基代胺（NDMA），并正在研究确定受污染成分的来源及其在这些药物中的风险。中国专利CN1724526A公开了一种雷尼替丁碱成盐酸盐的方法，是将雷尼替丁碱的乙醇溶液用盐酸-乙醇调pH值至6.2-6.8，降温至0℃以下，加入晶种搅拌结晶，保持6h，甩滤、干燥得雷尼替丁盐酸盐。中国专利CN102010389A和CN107915697A也同样是用盐酸乙醇溶液调pH值，脱色、降温析晶、过滤、干燥。通过多次试验，用盐酸乙醇溶液成盐存在以下缺点：盐酸乙醇溶液制备工艺繁琐，加工成本高，成盐终产品性状颜色不佳，产品乙醇溶剂残留超标，更重要的是该工艺会使N-二甲基亚硝胺（NDMA）杂质含量明显增高。
技术实现思路
为了克服现有技术中所存在的不足，本专利技术提供一种低NDMA含量盐酸雷尼替丁的制备方法，步骤简单、加工成本低，产品性状良好，产品乙醇残留低、NDMA杂质少的雷尼替丁碱成盐方法。为了解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案为：一种低NDMA含量盐酸雷尼替丁的制备方法，包括以下步骤：S1、将雷尼替丁碱加入到乙醇中搅拌至完全溶解；S2、将溶液降温至-5～5℃，加入盐酸水溶液，调节PH4.5～6.5，搅拌均匀；S3、加入晶种，保温搅拌析晶3～5h；S4、过滤晶体并洗涤、抽干、干燥，得到类白色结晶固体盐酸雷尼替丁。进一步地，步骤S1所述的雷尼替丁碱与乙醇的质量比为1：3～5。进一步地，步骤S2所述的盐酸水溶液浓度为20%～38%，优选20%～25%。进一步地，步骤S3所述的保温结晶温度为-5～5℃，搅拌速度为100～300rpm。进一步地，步骤S4所述的洗涤采用无水乙醇。进一步地，步骤S4所述的干燥为真空干燥，温度控制在65～75℃，时间为3～5h，真空度0.09Mpa。与现有技术相比，本专利技术所具有的有益效果为：本专利技术提供了一种低NDMA含量盐酸雷尼替丁的制备方法，操作简单，直接用盐酸水溶液进行成盐，省去了制备盐酸乙醇溶液的步骤，加工成本降低。产品性状良好，成品颜色由浅褐色改善为类白色，乙醇残留不超过0.4%。NDMA杂质明显减少，不超过0.05ppm。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。一种低NDMA含量盐酸雷尼替丁的制备方法，包括以下步骤：S1、将雷尼替丁碱加入到乙醇中搅拌至完全溶解；雷尼替丁碱与乙醇的质量比为1：3～5；S2、将溶液降温至-5～5℃，加入盐酸水溶液，调节PH4.5～6.5，搅拌均匀；盐酸水溶液浓度为20%～38%，优选20%～25%；S3、加入晶种，保温搅拌析晶3～5h；保温结晶温度为-5～5℃，搅拌速度为100～300rpm；S4、过滤晶体并洗涤、抽干、干燥，得到类白色结晶固体盐酸雷尼替丁。洗涤采用无水乙醇；干燥为真空干燥，温度控制在65～75℃，时间为3～5h，真空度0.09Mpa。实施例1将50g雷尼替丁碱加入至500ml反应瓶中，再加入300ml无水乙醇，室温搅拌溶解；降温至-5℃左右，再向反应瓶中缓慢加入20%盐酸水溶液调节PH值4.5-5.5之间；滴加完毕加入晶种，保温-5℃搅拌析晶5h，转速为100rpm；抽滤出析出固体，滤饼用50ml无水乙醇淋洗；滤饼减压65℃真空干燥5小时，得类白色结晶固体44.79g，摩尔收率80.28%。HPLC含量99.6%，乙醇残留0.24%，NDMA含量0.018PPM。实施例2将120g雷尼替丁碱加入至1L反应瓶中，再加入600ml无水乙醇，室温搅拌溶解；降温至0℃左右，再向反应瓶中缓慢加入23%盐酸水溶液调节PH值5.0-6.0之间；滴加完毕加入晶种，保温0℃左右搅拌析晶4h，转速为200rpm；抽滤出析出固体，滤饼用100ml无水乙醇淋洗；滤饼减压70℃真空干燥4小时，得类白色结晶固体117.42g，摩尔收率83.67%。HPLC含量99.7%，乙醇残留0.31%，NDMA含量0.036PPM。实施例3将500g雷尼替丁碱加入至5L反应瓶中，再加入2L无水乙醇，室温搅拌溶解；降温至5℃左右，再向反应瓶中缓慢加入25%盐酸水溶液调节PH值5.5-6.5之间；滴加完毕加入晶种，保温5℃搅拌析晶5h；抽滤出析出固体，滤饼用300ml无水乙醇淋洗；滤饼减压75℃真空干燥3.5小时，得类白色结晶固体474.90g，摩尔收率85.12%。HPLC含量99.7%，乙醇残留0.18%，NDMA含量0.045PPM。实施例4将50g雷尼替丁碱加入至500ml反应瓶中，再加入300ml无水乙醇，室温搅拌溶解；降温至0℃左右，再向反应瓶中缓慢加入氯化氢乙醇溶液调节PH值4.5-6.5之间；滴加完毕加入晶种，保温0℃搅拌析晶5h；抽滤出析出固体，滤饼用100ml无水乙醇淋洗；滤饼减压70℃真空干燥4小时，得浅褐色结晶固体52.97g，摩尔收率93.84%。HPLC含量99.3%，乙醇残留0.87%，NDMA含量0.39PPM。本专利技术所述方法制得的盐酸雷尼替丁固体，收率范围在83%左右，HPLC含量在99.5%以上，干燥失重≤0.05%，乙醇残留≤0.5%，NDMA杂质≤0.05ppm，均符合国家标准。由于雷尼替丁的NDMA杂质降解可以产生，成盐溶剂中的水在一定程度上抑制了雷尼替丁的降解。通过与实施例4的对比试验，用盐酸乙醇溶液成盐总收率较高，但乙醇残留高于0.5%，成品的NDMA含量也高于国家标准。产品的颜色为浅褐色，形状较差。上面仅对本专利技术的较佳实施例作了详细说明，但是本专利技术并不限于上述实施例，在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种低NDMA含量盐酸雷尼替丁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1、将雷尼替丁碱加入到乙醇中搅拌至完全溶解；/nS2、将溶液降温至-5～5℃，加入盐酸水溶液，调节PH 4.5～6.5，搅拌均匀；/nS3、加入晶种，保温搅拌析晶3～5h；/nS4、过滤晶体并洗涤、抽干、干燥，得到类白色结晶固体盐酸雷尼替丁。/n

【技术特征摘要】
1.一种低NDMA含量盐酸雷尼替丁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将雷尼替丁碱加入到乙醇中搅拌至完全溶解；
S2、将溶液降温至-5～5℃，加入盐酸水溶液，调节PH4.5～6.5，搅拌均匀；
S3、加入晶种，保温搅拌析晶3～5h；
S4、过滤晶体并洗涤、抽干、干燥，得到类白色结晶固体盐酸雷尼替丁。


2.根据权利要求1所述的一种低NDMA含量盐酸雷尼替丁的制备方法，其特征在于：步骤S1所述的雷尼替丁碱与乙醇的质量比为1：3～5。


3.根据权利要求1所述的一种低NDMA含量盐酸雷尼替丁的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵玉山，孟国彬，贺斌，
申请(专利权)人：北京云鹏鹏程医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11