一种恩杂鲁胺药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种恩杂鲁胺药物组合物及其制备方法，该组合物包括囊壳和内容物两部分，其中内容物包括恩杂鲁胺、PEG‑60氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及维生素E；囊壳包括明胶、甘油、甘氨酸、山梨醇、二氧化硅、维生素C及纯化水。本发明专利技术制备得到的恩杂鲁胺制剂具有较高的溶出度、较小的溶出波动，良好的稳定性，利于提高生物利用度；使用较小剂量的溶剂，从而减小胶囊的体积，提高患者顺应性；并且，避免使用安全性较差的抗氧剂BHT和BHA，提高了用药的安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种恩杂鲁胺药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种恩杂鲁胺药物组合物及其制备方法。
技术介绍
恩杂鲁胺(Enzalutamide)是由美国Medivation公司和日本安斯泰来(Astellas)公司合作开发新一代抗雄激素药物，可用于治疗已扩散或复发的晚期(转移性)男性去势抵抗性前列腺癌(Castration-ResistantProstateCancer)。2012年8月31日经美国食品药品管理局(FDA)批准上市。美国主要以恩杂鲁胺胶囊产品提供病人使用，是一种雄激素受体抑制剂，适用于治疗晚期前列腺癌患者，其恩杂鲁胺化学结构为：恩杂鲁胺属于低溶解低渗透的药物，属于BCSIV类，在水溶液以及不同pH的缓冲液中溶解度均较低，药物溶出较慢且不完全，生物利用度较低，从而限制了其疗效的发挥。安斯泰来公司开发的恩杂鲁胺软胶囊为保证生物利用度，采用将恩杂鲁胺溶于一种高分子材料辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，但是按此方法生产的制剂溶出度不高，其生物利用度也低，进入人体后均容易析出结晶。此外，包含恩杂鲁胺的组合物在酸性条件下，特别是在看起来不完全的模拟胃液下，显示出不良的溶解行为。尤其是，API不会保持溶解，而是会沉淀。而且，恩杂鲁胺和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的稳定性均较差，安斯泰来公司采用了加入BHT和BHA的复合抗氧剂以提高其稳定性，但这两种抗氧剂在临床上安全性较差。CN104857517A公开了一种恩杂鲁胺软胶囊的制剂，但是其中仍然需要用到大量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯溶剂，而且也用到安全性比较差的氧化剂BHT和BHA。FDA批准的包含恩杂鲁胺的口服液体填充软明胶胶囊的推荐剂量为160mg，其中每个胶囊包含40mg活性药物成分，也就是说患者每次口服需要一次性服用四个胶囊。此外，由于将活性药物成分保持在溶液中需要大量辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，导致这些胶囊非常大。因此，由于其大尺寸（12号胶囊）和必须服用的大量胶囊，使患者难以吞咽，特别是对于年长的男性，导致患者依从性差。因此，仍然需要开发一种溶出度高、稳定性高、生物利用度好，并且胶囊体积小，改的患者顺应性的恩杂鲁胺药物组合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种溶出度高，稳定性高，生物利用度好，并且减小溶剂使用量，减小胶囊体积，提高患者顺应性的恩杂鲁胺制剂及其制备方法。一方面，本专利技术的目的在于，提供一种恩杂鲁胺的药物组合物，包括囊壳和内容物，其中内容物包括恩杂鲁胺、PEG-60氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及维生素E。在本专利技术进一步优选地实施方案中，其中，囊壳包括明胶、甘油、甘氨酸、山梨醇、二氧化硅、维生素C及纯化水。在本专利技术进一步优选地实施方案中，恩杂鲁胺：PEG-60氢化蓖麻油/辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：维生素E的重量比为1:6~8:0.02~0.04，优选为1:6:0.02。其中PEG-60氢化蓖麻油/辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯表示PEG-60氢化蓖麻油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯两种组分同时存在。在本专利技术进一步优选地实施方案中，PEG-60氢化蓖麻油：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比为1:2~2:1。在本专利技术进一步优选地实施方案中，PEG-60氢化蓖麻油：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比为1:2。在本专利技术进一步优选地实施方案中，恩杂鲁胺：PEG-60氢化蓖麻油：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：维生素E的重量比为1:2:4:0.02。在本专利技术进一步优选地实施方案中，明胶：甘油：甘氨酸：山梨醇：二氧化硅：维生素C：纯化水的重量比为1:0.1~0.3:0.02~0.04:0.2~0.4:0.005~0.01:0.005~0.01:1.5。在本专利技术进一步优选地实施方案中，明胶：甘油：甘氨酸：山梨醇：二氧化硅：维生素C：纯化水的重量比为1:0.2:0.02:0.25:0.005:0.005:1.5。在本专利技术进一步优选地实施方案中，恩杂鲁胺：PEG-60氢化蓖麻油/辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：维生素E：明胶：甘油：甘氨酸：山梨醇：二氧化硅：维生素C：纯化水的重量比为1:6~8:0.02~0.04:6:0.6~1.8:0.12~0.24:1.2~2.4:0.03~0.06:0.03~0.06:9，优选1:6:0.02:6:1.2:0.12:1.5:0.03:0.03:9。其中PEG-60氢化蓖麻油/辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯表示PEG-60氢化蓖麻油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯两种组分同时存在。在本专利技术进一步优选地实施方案中，恩杂鲁胺：PEG-60氢化蓖麻油：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：维生素E：明胶：甘油：甘氨酸：山梨醇：二氧化硅：维生素C：纯化水的重量比为1:2~4:4~2:0.02~0.04:6:0.6~1.8:0.12~0.24:1.2~2.4:0.03~0.06:0.03~0.06:9，优选1:2:4:0.02:6:1.2:0.12:1.5:0.03:0.03:9。其中PEG-60氢化蓖麻油/辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯表示PEG-60氢化蓖麻油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯两种组分同时存在。另一方面，本专利技术的目的在于，提供一种恩杂鲁胺药物组合物的制备方法，其步骤如下：内容物的制备：（1）将恩杂鲁胺、PEG-60氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及维生素E混合，搅拌至溶解；囊壳的制备：（2）将纯化水、甘油、甘氨酸、维生素C及山梨醇溶液加入化胶罐中并搅拌；（3）取步骤（2）中的部分溶液，加入二氧化硅进行分散后加入到化胶罐；（4）将明胶加入化胶罐，分散至粘稠状；软胶囊的制备：（5）取制备好的内容物和囊壳，采用压制法制成软胶囊，定型、干燥即得。在本专利技术优选地实施方案中，其步骤如下：内容物的制备：（1）将1重量份的恩杂鲁胺、6~8重量份的PEG-60氢化蓖麻油/辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及0.02~0.04重量份的维生素E混合，在85～100℃下搅拌至溶解；囊壳的制备：（2）将9重量份的纯化水、0.6~1.8重量份的甘油、0.12~0.24重量份的甘氨酸、0.03~0.06重量份的维生素C及1.2~2.4重量份的山梨醇溶液加入化胶罐中并搅拌；（3）取步骤（2）中的部分溶液，加入0.03~0.06重量份的二氧化硅进行分散后加入到化胶罐；（4）将6重量份的明胶加入化胶罐，分散至粘稠状；软胶囊的制备：（5）取制备好的内容物和囊壳，采用压制法制成软胶囊，定型、干燥即得。在本专利技术进一步优选地实施方案中，其步骤如下：内容物的制备：（1）氮气保护下，将1重量份的恩杂鲁胺、2重量份的PEG-60氢化蓖麻油、4重量份的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及0.02重量份的维生素E混合，在85～100℃下搅拌至溶解，再抽真空用氮气置换，即得；囊壳的制备：（2）先将化胶罐升温至70℃，将9重量份的纯化水、1.2重量份的甘油、0.12重量份的甘氨酸、0.03本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种恩杂鲁胺药物组合物，其特征在于，其包括囊壳和内容物，其中内容物包括恩杂鲁胺、PEG-60氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及维生素E，囊壳包括明胶、甘油、甘氨酸、山梨醇、二氧化硅、维生素C及纯化水，其中恩杂鲁胺：PEG-60氢化蓖麻油/辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：维生素E的重量比为1:6~8:0.02~0.04。/n

【技术特征摘要】
1.一种恩杂鲁胺药物组合物，其特征在于，其包括囊壳和内容物，其中内容物包括恩杂鲁胺、PEG-60氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及维生素E，囊壳包括明胶、甘油、甘氨酸、山梨醇、二氧化硅、维生素C及纯化水，其中恩杂鲁胺：PEG-60氢化蓖麻油/辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：维生素E的重量比为1:6~8:0.02~0.04。


2.根据权利要求1所述的恩杂鲁胺药物组合物，其特征在于，PEG-60氢化蓖麻油：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比为1:2~2:1。


3.根据权利要求2所述的恩杂鲁胺药物组合物，其特征在于，PEG-60氢化蓖麻油：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比为1:2。


4.根据权利要求1所述的恩杂鲁胺药物组合物，其特征在于，恩杂鲁胺：PEG-60氢化蓖麻油：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：维生素E的重量比为1:2:4:0.02。


5.根据权利要求1所述的恩杂鲁胺药物组合物，其特征在于，明胶：甘油：甘氨酸：山梨醇：二氧化硅：维生素C：纯化水的重量比为1:0.1~0.3:0.02~0.04:0.2~0.4:0.005~0.01:0.005~0.01:1.5。


6.根据权利要求5所述的恩杂鲁胺药物组合物，其特征在于，明胶：甘油：甘氨酸：山梨醇：二氧化硅：维生素C：纯化水的重量比为1:0.2:0.02:0.25:0.005:0.005:1.5。


7.根据权利要求1所述的恩杂鲁胺药物组合物，其特征在于，恩杂鲁胺：PEG-60氢化蓖麻油/辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：维生素E：明胶：甘油：甘氨酸：山梨醇：二氧化硅：维生素C：纯...

【专利技术属性】
技术研发人员：张春林，李巍，许春敏，赵娜，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，江苏豪森药业集团有限公司，常州恒邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31