一种头孢氨苄胶囊的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢氨苄胶囊的制备方法，属于医药技术领域，以头孢氨苄为原料，向原料中加入辅料并进行混合，经过干法制粒、灌装和包装，最终得到头孢氨苄胶囊制剂，所述辅料包括微晶纤维素‑羧甲基纤维素钠复合物，本发明专利技术符合国家药典标准，且能够达到与参比制剂质量水平相等的效果，部分质量指标甚至优于参比制剂，临床实验表明，本发明专利技术与参比制剂临床等效；同时，本发明专利技术提高了产品质量，通过了一致性评价,具有工艺简单、适合大规模工业化生产等优点，目前已经进行商业化生产销售。

【技术实现步骤摘要】
一种头孢氨苄胶囊的制备方法
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种头孢氨苄胶囊的制备方法。
技术介绍
头孢氨苄属于第一代口服头孢菌素类抗生素药物，最早由美国EliLilly公司于1967年合成，是一种临床应用较为广泛的药物。该药物化学名为(6R，7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，分子式为C16H17N3O4S·H2O，分子量为365.41，其胶囊剂型适用于敏感菌所致的急性扁桃体炎、咽峡炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染及皮肤软组织感染等。根据《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。本专利技术难点在于原处方工艺以及质量标准等不能满足目前新政策技术要求，例如现有技术制备的产品与参比制剂的溶出曲线相似程度较低，存在体内不等效的风险，现有的检测方法也不符合质量研究的相关要求，需要全部重新开发，而且由于同时开展该品种两个规格的一致性评价，且小规格申请豁免临床实验，所以同一处方工艺必须适用于该品种的不同规格产品。该项目属于自研项目，所有技术难点如处方工艺开发、产业化放大、检验方法的开发以及验证、质量标准的建立等基本依靠公司项目组独立进行技术攻关。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是提供一种头孢氨苄胶囊的制备方法，符合国家药典标准，且能够达到与参比制剂质量水平相等的效果，部分质量指标甚至优于参比制剂，临床实验表明，本专利技术与参比制剂临床等效。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：一种头孢氨苄胶囊的制备方法，以头孢氨苄为原料，向原料中加入辅料并进行混合，经过干法制粒、灌装和包装，最终得到头孢氨苄胶囊制剂，所述辅料包括微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物。本专利技术技术方案的进一步改进在于：包括如下步骤：A.混料：将称量好的头孢氨苄、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物进行混合，混合完毕后暂停，然后将称量好的硬脂酸镁加入料斗中，继续混合，硬脂酸镁的加入量为1％；B.制粒：将混合好的物料进行干法制粒；C.灌装：将制好的颗粒，加入2％的硬脂酸镁进行总混，总混完毕后放置，然后进行灌装，灌装前需要继续进行混合；D.包装：将灌装好的胶囊进行铝塑包装，得到成品。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述头孢氨苄、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物和硬脂酸镁的配比为80:17:3。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤A中头孢氨苄和微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物的混合转速为15rpm/min,混合时间为9min；加入硬脂酸镁后的混合转速为15rpm/min,混合时间为5min。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤C中加入硬脂酸镁的混合转速为15rpm/min,混合时间为3min，灌装前混合的转速为15rpm/min,混合时间为2min。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤C灌装速度为10～15万粒/小时。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤D中铝塑包装成型温度为110℃～150℃，成型压力为6bar；热合温度为210℃～250℃，热合压力为6bar。由于采用了上述技术方案，本专利技术取得的技术进步是：本专利技术处方工艺以及质量研究均为独立开发，使得溶出曲线与参比制剂相似；重新开发了新的检测方法，解决了长期以来主峰中存在一个异构体杂质的问题，同时，系统分析了基因毒杂质，评估和控制原料药中的残留或可能残留的致突变杂质，以限制潜在的致癌风险；对原料药和制剂中原料药的晶型进行研究，并对晶型稳定性进行研究，并且经过严格的BE试验，证明新工艺产品与参比制剂临床等效性良好；以上结果说明本专利技术产品达到国际先进水平，质量和疗效完全满足与参比制剂一致的要求，即杂质谱一致、稳定性一致、体内外溶出规律一致，最终达到临床等效的目的。附图说明图1是本专利技术制备过程的原理框图；图2是本专利技术pH＝1.2介质溶出曲线对比结果图；图3是本专利技术水介质溶出曲线对比结果图；图4是本专利技术pH＝4.0介质溶出曲线对比结果图；图5是本专利技术pH＝6.8介质溶出曲线对比结果图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步详细说明：本专利技术对0.25g规格和0.125g规格均进行了生产阶段验证，0.25g规格进行了临床等效性试验，0.125g规格获得了临床实验豁免，目前两个规格都已通过一致性评价，进入商业化生产阶段。下面每个规格均选取一批生产验证批次实施例用于进一步详细说明本专利技术，但并不以任何形式限制本专利技术。实施例一：0.25g规格生产验证批/临床实验批,批量60万粒/批，批号E312171161A、称取头孢氨苄原料(折干折纯为150kg)、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物和外加硬脂酸镁，首先将头孢氨苄原料、微晶纤维素－羧甲基纤维素钠复合物加入到料斗中，设定混合转速15rpm/min,混合时间9min，混合完毕后暂停，加入内加硬脂酸镁后继续混合5min，混合转速为15rpm/min。B、混合完毕后将物料加入干法制粒机中进行干法制粒，制粒完毕后计算收率为95.35％。C、称取外加硬脂酸镁并加入到料斗中，设定混合转速15rpm/min，混合时间为3min，混合完毕后存放于中间站。D、灌装前，继续混合2min，混合转速为15rpm/min，混合完毕后进行灌装，设定灌装速度为2500粒/min(15万粒/h)。E、对中间产品进行铝塑包装，设定成型温度为130℃，成型压力为6bar；热合温度为230℃，热合压力为6bar。包装完成后得到成品为541440粒，总收率为90.24％。实施例二：0.125g规格生产验证批,批量120万粒/批，批号E371190102A、称取头孢氨苄原料(折干折纯为150kg)、微晶纤维素－羧甲基纤维素钠复合物和内加硬脂酸镁，首先将头孢氨苄原料、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠加入到料斗中，设定混合转速15rpm/min,混合时间9min，混合完毕后暂停，加入内加硬脂酸镁后继续混合5min，混合转速为15rpm/min。B、混合完毕后将物料加入干法制粒机中进行干法制粒，制粒完毕后计算收率为99.1％。C、称取外加硬脂酸镁加入到料斗中，设定混合转速15rpm/min，混合时间为3min，混合完毕后存放于中间站。D、灌装前，继续混合2min，混合转速为15rpm/min，混合完毕后进行灌装，设定灌装速度为2500粒/min(15万粒/h)。E、对中间产品进行铝塑包装，设定成型温度为130℃，成型压力为6bar；热合温度为230℃，热合压力为6bar。包装完成后得到成品为1144250粒，总收率为95.35％。为了验证本专利技术制备得到的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢氨苄胶囊的制备方法，其特征在于：以头孢氨苄为原料，向原料中加入辅料并进行混合，经过干法制粒、灌装和包装，最终得到头孢氨苄胶囊制剂，所述辅料包括微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种头孢氨苄胶囊的制备方法，其特征在于：以头孢氨苄为原料，向原料中加入辅料并进行混合，经过干法制粒、灌装和包装，最终得到头孢氨苄胶囊制剂，所述辅料包括微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物。


2.根据权利要求1所述的一种头孢氨苄胶囊的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
A.混料：将称量好的头孢氨苄、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物进行混合，混合完毕后暂停，然后将称量好的硬脂酸镁加入料斗中，继续混合，硬脂酸镁的加入量为1%；
B.制粒：将混合好的物料进行干法制粒；
C.灌装：将制好的颗粒，加入2%的硬脂酸镁进行总混，总混完毕后放置，然后进行灌装，灌装前需要继续进行混合；
D.包装：将灌装好的胶囊进行铝塑包装，得到成品。


3.根据权利要求2所述的一种头孢氨苄胶囊的制备方法，其特征在于：所述头孢氨苄、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物和硬脂酸镁的配比为80:...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡利敏，李雪元，黄晶，李敏，柳世萍，张文胜，张锁庆，门红乐，张丛丛，徐薇薇，王丽娜，张红，闫彩林，杨梦德，谷海泽，马亚松，杨宏硕，贾玉捷，贾金焕，杜金松，薛梦薇，胡丽娟，张映雪，张建丽，边甜甜，郑小霞，
申请(专利权)人：华北制药河北华民药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北;13