【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药结晶，具体涉及一种无菌头孢呋辛钠原料药的制备方法。
技术介绍
0、技术背景
1、头孢呋辛钠(cas：56238-63-2)，分子式c16h15n4o8s.na，化学名称为(6r,7r)-7-[(2-呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，是白色至浅黄色固体，易溶于水。其化学结构如下：
2、
3、头孢呋辛钠是β-内酰胺类抗生素，属于第二代头孢菌素类产品。头孢呋辛钠对大多数β-内酰胺酶致病菌引起的感染疗效显著，1～2mg/l的给药浓度便能完全抑制耐青霉素的金黄色葡萄球菌，而且头孢呋辛钠不是在体内被肝脏代谢而是直接通过肾脏从尿液中排出，因此，头孢呋辛钠对肝脏无毒性，具有良好的药物代谢动力学和安全性，在临床上得到了广泛的应用。
4、注射用头孢呋辛钠是常用围手术期预防用药，但国产注射用头孢呋辛钠一直存在稳定性差的质量问题：药品在生产及储存过程中遇到光、热、水等条件均会发生不同程度的降解反应，并形成以杂质a(去氨甲酰头孢呋辛钠)、杂质e(头孢呋辛反式异构体)及杂质h(头孢呋辛内酯)为代表的系列杂质，促使药品外观颜色逐渐加深，最终失去抗菌活性，甚至产生毒副作用，这给临床使用带来较大隐患。如何制备质量稳定可靠的国产注射用头孢呋辛钠粉针制剂一直备受关注。
5、目前，关于头孢呋辛钠原料药的制备工艺主要有头孢呋辛钠重结晶法、头孢呋辛钠转酸再成盐法、头孢呋辛酸与成盐剂反应结晶法
6、头孢呋辛酸与成盐剂反应结晶法是目前生产无菌头孢呋辛钠最为广泛的策略。中国专利cn101906109a公开了一种头孢呋辛钠的制备方法，其在丙酮水体系下将混合成盐剂流加至头孢呋辛酸溶液中反应结晶，生成的头孢呋辛钠结晶产品稳定性、粒度均一性以及色级和纯度等指标均有所改善，但该法制备的产品易发粘，干燥后的头孢呋辛钠产品水含量高于2％。中国专利cn103044452 a公开了一种无菌头孢呋辛钠的制备方法，其在无水体系中将钠碱溶液滴加至头孢呋辛酸的混合有机体系中进行反应，所得头孢呋辛钠产品不粘结、水分低于1％，稳定性较好，但是由于头孢呋辛酸在无水体系中溶解度比较小，该法产能较低，为了使更多的产品析出，其需要在反应结晶后续流加溶析剂丙酮。此外，由于头孢呋辛钠在该溶剂体系中几乎不溶，所获得的产品结晶度较差，产品存放过程易变质。中国专利cn104771372a公开了一种注射用头孢类粉针制剂的制备方法，其以醋酸钠为成盐剂，于8～10℃下，将成盐剂流加至头孢呋辛酸溶液中进行反应生成头孢呋辛钠，同时采用丙酮为溶析剂使更多的产品析出。该方法由于是在低温下进行，不利于溶液中的传质和反应过程，导致体系的反应动力学显著降低，容易造成酸的包藏，产品纯度下降。中国专利cn110437260a公开了一种头孢呋辛钠原料和注射剂的制备方法，其通过用2～4h同时往结晶罐中流加头孢呋辛酸溶液、三水醋酸钠的95％乙醇溶液以及丙酮来制备头孢呋辛钠固体产品，所得产品稳定性明显提升，特别降低了有关物质2的产生，确保了产品质量，但是该结晶过程易产生毫米级的聚结颗粒，不仅不利于产品后期制剂分装过程，同时还无法确保干燥后的产品水分足够低。
7、头孢呋辛钠的纯度、结晶度及水含量是衡量其稳定性的三个关键指标。以上公开的制备方法均致力于提高产品的稳定性，但其并未提及三个关键指标的完成情况。而且现有技术采用头孢呋辛酸与成盐剂反应结晶法来制备头孢呋辛钠时，由于收率不高，往往需在反应结束后向体系中流加丙酮以提高产品收率，使得生产周期显著变长，降低了生产效益。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种无菌头孢呋辛钠原料药的制备方法，以在确保产能不下降的情况下，通过反应结晶来制备纯度高、结晶度好及含水量低的高质量无菌头孢呋辛钠原料药。
2、本专利技术的目的之一在于提供一种无菌头孢呋辛钠原料药，其为白色粉末，结晶度为90％～99％，纯度为90％～100％，聚合物杂质为0.001％～0.01％，含水量为0.1％～1％，头孢呋辛钠的溶液澄清，溶液ph为6.9-7.5，溶液色级介于1#～3#，属于高质量的注射用头孢呋辛钠，具有长期的有效性、安全性和稳定性。
3、上述无菌头孢呋辛钠原料药的制备方法，包括以下步骤：
4、(1)将成盐剂溶于混合溶剂a，得到成盐剂溶液，备用；
5、(2)将头孢呋辛酸溶于混合溶剂b，20-40℃下搅拌至澄清，依次经脱色、过滤、洗涤，得到头孢呋辛酸溶液，备用；
6、(3)控温30-45℃，搅拌条件下，将头孢呋辛酸溶液以恒流加速率流加至成盐剂溶液中进行反应结晶，过滤，用溶剂c洗涤滤饼至滤液ph为7.5-8.5、干燥后得到无菌头孢呋辛钠原料药。
7、其中，步骤(1)所述混合溶剂a为醇类溶剂、酮类溶剂中的任意一种或至少两种的组合与水组成的混合溶剂，且所述混合溶剂a中水、醇类溶剂和酮类溶剂的体积比为(0-5)：(0-100)：(0-95)。
8、进一步的，步骤(1)所述成盐剂为甲酸钠、醋酸钠、碳酸钠、乳酸钠、碳酸氢钠、异辛酸钠或氢氧化钠中的任意一种或两种的组合，所述成盐剂溶液的浓度为0.02～0.2g/ml。
9、进一步的，步骤(1)所述成盐剂的溶解温度为20-45℃。
10、进一步的，步骤(2)所述混合溶剂b为酮类溶剂、酯类溶剂或醇类溶剂中的任意一种或至少两种的组合与水组成的混合溶剂，且所述混合溶剂b中酮类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂与水的体积比为(0-1)：(0-99)：(0-50)：(0-50)，所述头孢呋辛酸溶液的浓度为0.01～0.5g/ml。
11、进一步的，步骤(2)所述脱色是采用活性炭进行，脱色过程中，活性炭的添加量为头孢呋辛酸添加量的1wt％，脱色温度10-50℃，脱色时间10-20min，洗涤所用的溶剂为混合溶剂b，洗涤所用混合溶剂b的体积与炭饼质量的比为125l：1kg。
12、进一步的，步骤(3)所述恒流加速率为25-50ml/min。
13、进一步的，步骤(3)所述溶剂c为丙酮与95％乙醇的混合溶剂，混合溶剂中，丙酮与95％乙醇的体积比为1：1.5-2，洗涤滤饼所用混合溶剂c的体积与成盐剂的添加量的比为1-3l：1kg。
14、进一步的，步骤(3)所述搅拌转速为30～200r/min。
15、进一步的，步骤(3)所述干燥为用无菌氮本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种无菌头孢呋辛钠原料药，其特征在于，结晶度90%~99%，纯度90%~100%，聚合物杂质含量为0.001%~0.01%，含水量为0.1%~1%。
2.权利要求1所述的无菌头孢呋辛钠原料药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述混合溶剂A为醇类溶剂、酮类溶剂中的任意一种或至少两种的组合与水组成的混合溶剂，且所述混合溶剂A中水、醇类溶剂和酮类溶剂的体积比为（0-5）：（0-100）：（0-95）。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述成盐剂为甲酸钠、醋酸钠、碳酸钠、乳酸钠、碳酸氢钠、异辛酸钠或氢氧化钠中的任意一种或两种的组合，所述成盐剂溶液的浓度为0.02~0.2 g/mL。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述成盐剂的溶解温度为20-45℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述混合溶剂B为酮类溶剂、酯类溶剂或醇类溶剂中的任意一种或至少两种的组合与水组成的混合溶剂，且所述混合溶剂B中酮
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述脱色采用活性炭进行，脱色过程中，活性炭的添加量为头孢呋辛酸添加量的1 wt%，脱色温度10-50℃，脱色时间10-20 min；洗涤所用的溶剂为混合溶剂B，洗涤所用混合溶剂B的体积与炭饼质量的比为125 L ：1 kg。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述头孢呋辛酸溶液的恒流加速率为25-50ml/min。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述溶剂C为丙酮与95%乙醇的混合溶剂，混合溶剂中，丙酮与95%乙醇的体积比为1：（1.5-2）；洗涤滤饼所用混合溶剂C的体积与成盐剂的添加量的比为1-3 L：1 kg。
10.权利要求1所述的无菌头孢呋辛钠原料药在制备抗菌药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种无菌头孢呋辛钠原料药，其特征在于，结晶度90%~99%，纯度90%~100%，聚合物杂质含量为0.001%~0.01%，含水量为0.1%~1%。
2.权利要求1所述的无菌头孢呋辛钠原料药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述混合溶剂a为醇类溶剂、酮类溶剂中的任意一种或至少两种的组合与水组成的混合溶剂，且所述混合溶剂a中水、醇类溶剂和酮类溶剂的体积比为（0-5）：（0-100）：（0-95）。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述成盐剂为甲酸钠、醋酸钠、碳酸钠、乳酸钠、碳酸氢钠、异辛酸钠或氢氧化钠中的任意一种或两种的组合，所述成盐剂溶液的浓度为0.02~0.2 g/ml。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述成盐剂的溶解温度为20-45℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述混合溶剂b为酮类溶剂、酯类溶剂或醇类溶剂中的任意一种或至...
【专利技术属性】
技术研发人员：龚俊波，王利杰，郭盛争，杨梦德，吴送姑，李敏，高振国，汤伟伟，万旭兴，乔俊华，
申请(专利权)人：华北制药河北华民药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。