一种尼拉帕尼微囊制剂的制备方法技术

本发明专利技术属于医药制剂技术领域，涉及一种尼拉帕尼微囊制剂的制备方法。本发明专利技术以主药尼拉帕尼和辅料硼酸为囊心物，加入聚乙烯醇制成尼拉帕尼微囊，然后将微囊和其他辅料混合均匀，制备成尼拉帕尼微囊制剂。本发明专利技术的微囊制剂载药量大，包封率好，显著地提高了尼拉帕尼的稳定性，降低了尼拉帕尼的不良反应，使药物在体内平稳释放，更好地发挥尼拉帕尼的作用，适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种尼拉帕尼微囊制剂的制备方法
本专利技术属于医药制剂
，涉及一种抗癌药物微囊制剂，具体涉及一种尼拉帕尼微囊制剂及其制备方法。技术背景卵巢癌是美国妇科肿瘤的首要死亡原因，是女性癌症死亡的第五大原因，只有不足40％的卵巢癌女性可以治愈。卵巢癌的发生率随着年龄增加，60-70年龄段发病率最高，中位诊断年龄63岁，70％诊断时为进展期疾病。卵巢癌的发病可能与以下几个方面有关：癌症发病外部因素(包括化学、物理、生物等致癌因子)；癌症发病内部因素(包括免疫功能、内分泌、遗传、精神因素等)，以及饮食营养失调和不良生活习惯等。多发生于围绝经期的妇女。35岁以上者多发卵巢上皮性癌，而青年及幼年女性多为生殖细胞类恶性肿瘤。卵巢恶性肿瘤尤其是上皮癌难以早期发现，病因不明，除遗传性卵巢癌外，没有一级预防措施，目前主张早诊早治，争取早期发现病变，有关早期诊断的研究正在进行中。PARP是一类广泛存在于真核细胞中催化多聚ADP核糖化细胞核酶，至少含有17种亚型，其中PARP-1研究最多。PARP-1主要参与DNA损伤修复，其感应损伤被激活后，迅速消耗细胞内大量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸对自身及其他靶点蛋白进行剧ADP核糖化，进而修复损伤。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等拥有相同“流氓基因”的遗传性癌症。尼拉帕尼(Niraparib)是由默克(Merck)研发的一种新型的口服的PARP-1抑制剂(2012年后由Tesaro公司接手)，主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。尼拉帕尼对PARP-1/PARP-2抑制IC50分别为3.8nM/2.1nM。2008年进入临床研究，针对复发性种系BRCA突变的卵巢癌和散发性非BRCA缺失的卵巢癌。目前，Tesaro公布Niraparib针对晚期卵巢癌的三期临床数据，展现了极为良好的疗效。每日口服Niraparib一次，“中位无进展生存时间”是21个月，而对照组(使用化疗)的病人5.5个月得到了显著延长。预计Niraparib销售峰值会达到每年20亿美元。尼拉帕尼(Niraparib)结构式如下：尼拉帕尼胶囊在2017年被批准在美国上市，生产厂家为美国泰萨罗公司。尼拉帕尼最常见的的不良反应(发生率大于或等于20％)有恶心、疲劳(包括虚弱)、呕吐、贫血、腹痛、味觉障碍、便秘、食欲下降、腹泻、血小板降低和气喘。其中10％的患者由于不良反应而停药，主要为疲劳和虚弱。0.5％的患者发生了骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。尼拉帕尼较高的不良反应发生率限制了它的使用。而且，尼拉帕尼其活性组分是游离碱，不稳定，普通的口服固体制剂很难克服这些问题。微囊是利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固体或液体药物作为囊心物包裹而成的贮库型微型胶囊。将药物微囊化有很多优势，主要表现为：①提高药物的稳定性；②使药物具有缓释或控释性能，靶向性；③掩盖药物的不良气味及口味；④防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激；⑤避免复方制剂中某些药物的配伍禁忌或有利于复方药物的配伍；⑥使液态药物固体化，便于贮存或再制成各种剂型等。将尼拉帕尼做成微囊制剂，能使药物在体内平稳释放，防止瞬时血药浓度过高，进而降低尼拉帕尼的不良反应。同时，在囊材的包裹下，高药物的稳定性得以提高。微囊是近三十多年来发展起来的一种新剂型，目前存在载药量低、包封率差等问题，这限制了此方法的广泛使用。
技术实现思路
针对现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种尼拉帕尼微囊制剂。按照本专利技术生产的微囊制剂载药量大，包封率好，显著地提高尼拉帕尼的稳定性，使药物在体内平稳释放，降低尼拉帕尼的不良反应，更好的发挥尼拉帕尼的作用，适合工业化大生产。本专利技术提供一种尼拉帕尼微囊制剂，其特征在于它由主药尼拉帕尼和辅料硼酸为囊心物、聚乙烯醇为囊材和其它辅料组成，重量比如下：优选重量组分如下：其中，所述微囊的平均粒径为10～100μm。所述的其他辅料为崩解剂和稀释剂。所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素、共聚维酮S-630、淀粉或天然硅胶中的一种或多种。所述的稀释剂为磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、木糖醇、微粉硅胶、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、蔗糖、糊精、羧甲基纤维素钠或淀粉中的一种或多种。本专利技术所述的微囊制剂为口服固体制剂。本专利技术的另一目的在于提供适合尼拉帕尼微囊制剂的制备方法。本专利技术提供的制备方法能够显著地提高尼拉帕尼微囊的载药量和包封率，显著地提高尼拉帕尼的稳定性，降低尼拉帕尼的不良反应，使药物在体内平稳释放，适合工业化大生产，具体包括以下步骤：①将尼拉帕尼和硼酸混合粉碎80目，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是65～75℃；②将聚乙烯醇边搅拌边加入到65～75℃是纯化水中，配制成质量百分比为5-10％的聚乙烯醇溶液。③将囊材聚乙烯醇溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为0.2～0.4Mpa；输送速度为15～20r/min；溶液喷完后持续进风干燥，至水分<1.5％，停止加热，冷却出料，获得尼拉帕尼微囊；④将尼拉帕尼微囊和处方量的崩解剂及稀释剂混合均匀，常规工艺制备，即得。上述方法中，步骤③所述的囊材溶液为囊材质量百分比为5～10％的水溶液。专利技术人通过一系列的实验研究，最终选择将尼拉帕尼和硼酸为囊心物，以聚乙烯醇为囊材，采用喷雾干燥法制备尼拉帕尼微囊，在流化床内对尼拉帕尼进行悬浮包衣，并在热气流中干燥，该方法条件温和，制备的微囊载药量大，包封率好，提高了主药的稳定性，同时使药物在体内平稳释放，防止瞬时血药浓度过高，进而降低了尼拉帕尼的不良反应。本专利技术与现有技术相比具有以下优点：(1)本专利技术工艺条件温和，操作简单，制备的微囊载药量大，包封率好，适合工业化大生产。(2)本专利技术中，专利技术人在尼拉帕尼囊心物中创造性的使用了硼酸，使药物溶出度高，且溶出平稳，避免了血药浓度严重的峰谷现象，提高了药物的生物利用度，并降低了尼拉帕尼的副作用，增强了尼拉帕尼的治疗效果。(3)本专利技术将主药制备成微囊后，避免了药物在储藏和使用时的吸湿、分解等问题，提高了主药的稳定性，增强了用药的安全性。附图说明图1：市售尼拉帕尼胶囊和尼拉帕尼微囊制剂(实施例1-3，对比实施例1)的药物溶出曲线图。具体实施例现通过以下实施例来进一步描述本专利技术的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本专利技术的范围，同时本领域普通技术人员根据本专利技术所做的显而易见的改变和修饰也包含在本专利技术范围之内。实施例1：本专利技术尼拉帕尼胶囊剂的制备制备工艺：①将尼拉帕尼和硼酸混合粉碎80目，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是65～75℃；②将聚乙烯醇边本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种尼拉帕尼微囊制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n①将尼拉帕尼和硼酸混合粉碎80目，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是65～75℃；/n②将聚乙烯醇边搅拌边加入到65～75℃的纯化水中，配制成质量百分比为5-10％的聚乙烯醇溶液；/n③将囊材聚乙烯醇溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为0.2～0.4Mpa；输送速度为15～20r/min；溶液喷完后持续进风干燥至水分<1.5％，停止加热，冷却出料，获得尼拉帕尼微囊；/n④将尼拉帕尼微囊和处方量的崩解剂及稀释剂混合均匀，常规工艺制备即得尼拉帕尼微囊制剂，其中所述崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素、共聚维酮S-630、淀粉或天然硅胶中的一种或多种；所述稀释剂为磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、木糖醇、微粉硅胶、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、蔗糖、糊精、羧甲基纤维素钠或淀粉中的一种或多种。/n

【技术特征摘要】
1.一种尼拉帕尼微囊制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
①将尼拉帕尼和硼酸混合粉碎80目，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是65～75℃；
②将聚乙烯醇边搅拌边加入到65～75℃的纯化水中，配制成质量百分比为5-10％的聚乙烯醇溶液；
③将囊材聚乙烯醇溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为0.2～0.4Mpa；输送速度为15～20r/min；溶液喷完后持续进风干燥至水分<1.5％，停止加热，冷却出料，获得尼拉帕尼微囊；
④将尼拉帕尼微囊和处方量的崩解剂及稀释剂混合均匀，常规工艺制备即得尼拉帕...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱露晶，万迎春，
申请(专利权)人：湖南博隽生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43