立体选择性制备1,3-双取代环己烷类化合物的方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种立体选择性制备1,3‑双取代环己烷类化合物的方法及应用。所述1,3‑双取代环己烷类化合物的结构式为

【技术实现步骤摘要】
立体选择性制备1,3-双取代环己烷类化合物的方法及应用
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种立体选择性制备1,3-双取代环己烷类化合物的方法及应用。
技术介绍
1,3-双取代的环己烷类有机化合物广泛存在于天然产物及药物分子中[a)L.S.Melvin,M.R.Johnson,C.A.Harbert,G.M.Milne,A.Weissman,J.Med.Chem.1984,27,67-71；b)R.M.Soll,L.G.Humber,D.Deininger,A.A.Asselin,T.T.Chau,B.M.Weichman,J.Med.Chem.1986,29,1457-1460；c)S.Tsuchiya,N.Yasuda,T.Matsumoto,K.Hiratsuka,H.Iizuka,A.Hukuzaki,K.Matsunaga,WO97/15549A1,1997；d)J.L.Wiley,I.D.Beletskaya,E.W.Ng,Z.M.Dai,P.J.Crocker,A.Mahadevan,R.K.Razdan,B.R.Martin,J.Pharmacol.Exp.Ther.2002,301,679-689；e)J.W.Huffman,A.L.Thompson,J.L.Wiley,B.R.Martin,Bioorg.Med.Chem.2008,16,322-335；f)P.Kare,J.Bhat,M.E.Sobhia,MolDivers2013,17,111-122；g)P.T.W.Cheng,D.S.Yoon,WO2016/040225A1,2016]。目前，合成1,3-双取代的环己烷类有机化合物的通用方法：芳基试剂先对环己烯酮进行1,4-加成反应，其次对羰基进行还原得到目标化合物[a)J.W.Huffman,A.L.Thompson,J.L.Wiley,B.R.Martin,Bioorg.Med.Chem.2008,16,322-335；b)H.Tajuddin,L.Shukla,A.C.Maxwell,T.B.Marder,P.G.Steel,Org.Lett.2010,12,5700-5703；c)S.Llona-Minguez,S.P.Mackay,BeilsteinJ.Org.Chem.2014,10,1333-1338；d)L.M.Martinez-Prieto,A.Ferry,L.Rakers,C.Richter,P.Lecante,K.Philippot,B.Chaudret,F.Glorius,Chem.Commun.2016,52,4768-4771]。尽管芳基试剂可以对环己烯酮高选择性的进行1,4-加成反应，但随后环己酮的还原反应，目前还无法控制其非对映体选择性，导致合成的环己烷类化合物存在顺反两种构型，不易分离，而且得到的1,3-双取代环己烷化合物结构单一，不符合化学合成的多样性，无法满足现代高通量药物筛选的需求。因此，一种更为可行的思路是通过研究寻找一种具有高区域选择性和非对映选择性并且能高效合成1,3-双取代的环己烷类有机化合物方法。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种立体选择性制备1,3-双取代环己烷类化合物的方法，该方法操作简便，原料廉价易得，底物官能团兼容性好，具有优秀的区域选择性和非对映体选择性。本专利技术的目的之二在于提供上述立体选择性制备1,3-双取代环己烷类化合物的方法的应用，应用于进行立体专一性转化，产生各种高度官能团化的环己烷类化合物，为合成复杂药物分子及药物先导化合物提供了新方法。本专利技术实现上述目的之一采用以下技术方案：一种立体选择性制备1,3-双取代环己烷类化合物的方法，所述1,3-双取代环己烷类化合物的结构式如下：所述立体选择性制备上述结构式的1,3-双取代环己烷类化合物的方法包括以下步骤：在金属钯类催化剂PdA、碱和添加剂作用下，将1,4-环己二烯、芳基卤代物R1-X与联硼酸频哪醇酯溶于有机溶剂中并进行反应，经柱层析分离纯化得到上述结构的1,3-双取代环己烷类化合物；所述方法合成路线如下：所述R1为取代或未取代芳环化合物及杂芳环化合物，所述的取代芳环化合物及杂芳环化合物的取代基为任意以下结构的一种或几种：卤素、羟基、巯基、烷氧基、酚氧基、烷硫基、酚硫基、烷基取代的酰基、芳基取代的酰基、烷氧基取代的酰基、酚氧基取代的酰基、烷基取代的硫代羰基、芳基取代的硫代羰基、烷氧基取代的硫代羰基、酚氧基取代的硫代羰基、烷基或者芳基取代的酰胺基、烷基或者芳基取代的酯基、烷基或者芳基取代的硫酯基、烷基或者芳基取代的碳酸酯基、烷基或者芳基取代的硫代碳酸酯基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、烷基或者芳基取代的偶氮、重氮、叠氮、烷基或者芳基取代的胺、烷基或者芳基取代的亚胺、烷基或者芳基取代的烯胺、烷基或者芳基取代的膦、烷基或者芳基取代的亚磷酸酯、烷基或者芳基取代的亚磷酰胺、烷基或者芳基取代的磷酸酯、烷基或者芳基取代的磷酰胺、硼烷、烷基或者芳基取代的硼烷、硼酸、硼酸酯、硼酸盐、硅烷、烷基取代的硅烷、烷氧基取代的硅烷、酚氧基取代的硅烷、卤素取代的硅烷，或者是取代的链状或者环状的烷烃、含氟烷烃、烯烃、芳烃、芳杂环结构单元，或者是含氧、氮、硫、膦的C3-C12的杂环；所述X为原子溴或者碘。所述上述结构式的1,3-双取代环己烷类化合物的制备方法具体步骤如下：在惰性气体中，将金属钯类催化剂PdA、碱、添加剂和联硼酸频哪醇酯溶于干燥的有机溶剂中，然后加入1,4-环己二烯和芳基卤代物R1-X，得到反应混合物，随后将上述反应混合物密封并从惰性气体中取出，反应完全后，减压浓缩除去有机溶剂，再经柱层析分离纯化得到目标产物1,3-双取代环己烷类化合物其中，金属钯类催化剂PdA：碱：添加剂：1,4-环己二烯：芳基卤代物R1-X：联硼酸频哪醇酯：有机溶剂的用量比为摩尔：摩尔：摩尔：摩尔：摩尔：摩尔：体积mL＝0.05：2：1：3：1：1：2。所述的金属钯类催化剂PdA中，A为Cl–、[CH3COO]–、[CF3COO]–、[acac]–、PPh3、二亚苄基丙酮中的任一种。所述的碱，其阳离子为Li+、Na+、K+和Cs+中的任一种，阴离子为F–、CO32–、HCO3–、PO43–、HPO42–、H2PO4–、OH–、[CH3COO]–、[CF3COO]–、[OMe]–和[OtBu]–中的任一种。所述的添加剂，其阳离子为Li+、Na+、K+、Cs+、Mg2+、Ca2+、Cu+、Cu2+、Zn2+，Ag+、[(CnH2n+1)4N]+中的任一种，阴离子为F–、Cl–、Br–、I–、BF4–、NO2–、NO3–、SO32–、SO42–中的任一种；其中，所述n为1到8之间的任意整数。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种立体选择性制备1,3-双取代环己烷类化合物的方法，其特征在于：/n所述1,3-双取代环己烷类化合物的结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种立体选择性制备1,3-双取代环己烷类化合物的方法，其特征在于：
所述1,3-双取代环己烷类化合物的结构式如下：



所述立体选择性制备上述结构式的1,3-双取代环己烷类化合物的方法包括以下步骤：在金属钯类催化剂PdA、碱和添加剂作用下，将1,4-环己二烯、芳基卤代物R1-X与联硼酸频哪醇酯溶于有机溶剂中并进行反应，经柱层析分离纯化得到上述结构的1,3-双取代环己烷类化合物；
所述方法合成路线如下：





2.如权利要求1所述的立体选择性制备1,3-双取代环己烷类化合物的方法，其特征在于：所述R1为取代或未取代芳环化合物及杂芳环化合物，所述的取代芳环化合物及杂芳环化合物的取代基为任意以下结构的一种或几种：卤素、羟基、巯基、烷氧基、酚氧基、烷硫基、酚硫基、烷基取代的酰基、芳基取代的酰基、烷氧基取代的酰基、酚氧基取代的酰基、烷基取代的硫代羰基、芳基取代的硫代羰基、烷氧基取代的硫代羰基、酚氧基取代的硫代羰基、烷基或者芳基取代的酰胺基、烷基或者芳基取代的酯基、烷基或者芳基取代的硫酯基、烷基或者芳基取代的碳酸酯基、烷基或者芳基取代的硫代碳酸酯基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、烷基或者芳基取代的偶氮、重氮、叠氮、烷基或者芳基取代的胺、烷基或者芳基取代的亚胺、烷基或者芳基取代的烯胺、烷基或者芳基取代的膦、烷基或者芳基取代的亚磷酸酯、烷基或者芳基取代的亚磷酰胺、烷基或者芳基取代的磷酸酯、烷基或者芳基取代的磷酰胺、硼烷、烷基或者芳基取代的硼烷、硼酸、硼酸酯、硼酸盐、硅烷、烷基取代的硅烷、烷氧基取代的硅烷、酚氧基取代的硅烷、卤素取代的硅烷，或者是取代的链状或者环状的烷烃、含氟烷烃、烯烃、芳烃、芳杂环结构单元，或者是含氧、氮、硫、膦的C3-C12的杂环；所述X为原子溴或者碘。


3.如权利要求1或2所述的立体选择性制备1,3-双取代环己烷类化合物的方法，其特征在于：所述上述结构式的1,3-双取代环己烷类化合物的制备方法具体步骤如下：
在惰性气体中，将金属钯类催化剂PdA、碱、添加剂和联硼酸频哪醇酯溶于干燥的有机溶剂中，然后加入1,4-环己二烯和芳基卤代物R1-X，得到反应混合物，随后将上述反应混合物密封并从惰性气体中取出，反应完全后，减压浓缩除去有机溶剂，再经柱层析分离纯化得到目标产物1,3-双取代环己烷类化合物
其中，金属钯类催化剂PdA：碱：添加剂：1,4-环己二烯：芳基卤代物R1-X：联硼酸频哪醇酯：有机溶剂的用量比为摩尔：摩尔：摩尔：摩尔：摩尔：摩尔：体积mL＝0.05：2：1：3：1：1：2。


4.如权利要求1所述的立体选择性制备1,3-双取代环己烷类化合物的方法，其特征在于：所述的金属钯类催化剂PdA中，A为Cl–、[CH3COO]–、[CF3COO]–、[acac]–、PPh3、二亚苄基丙酮中的任一种。


5.如权利要求1所述的立体...

【专利技术属性】
技术研发人员：阴国印，庞海亮，吴冬，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42