单碘取代BODIPY类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属药物合成领域，涉及通式(Ⅰ)的BODIPY化合物，尤其涉及一种单碘取代BODIPY化合物，及其制备方法和在制药中的应用。经试验，本发明专利技术的化合物通过发生光动力作用，起到显著的抑制肿瘤生长的作用；结果显示，所述的化合物具有良好的抗肿瘤活性，可进一步制备光动力治疗药物和新型的治疗恶性肿瘤药物，用于治疗皮肤癌、前列腺癌、口腔鳞癌、宫颈癌、肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌及食道癌等恶性肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
单碘取代BODIPY类化合物及其制备方法和用途
本专利技术属药物合成领域，涉及新型单碘取代BODIPY化合物、制备方法和应用。具体涉及一种含单碘取代的BODIPY化合物，及其制备方法和在制药中的应用。
技术介绍
据报道，恶性肿瘤已经成为严重危害人民生命健康的常见疾病。据不完全统计，2018年全球大约有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万。由于肿瘤早期具有转移的能力，临床诊断原发肿瘤中约50％的患者已产生远端转移，肿瘤细胞増长快、易变异，容易产生多药耐药，从而导致化疗失败，据有关统计，其中90％以上与肿瘤细胞的多药耐药相关。临床实践显示，目前临床上应用的抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求，寻找有效的肿瘤治疗干预方案一直是医药领域研究的重点。光动力治疗是目前越来越受到重视的新型肿瘤治疗干预方案，与传统的肿瘤治疗方式相比，光动力治疗具有以下几点明显优势：可高度选择性的杀伤肿瘤；光动力可单独应用，或者联合化疗、手术治疗、放疗或者免疫治疗，对肿瘤进行协同治疗，治疗效果显著，创伤性很小，多次治疗不产生耐药性。有研究显示，目前在光动力抗肿瘤药物中，已经有多个光敏剂上市或进入临床研究，应用于皮肤癌、前列腺癌、口腔鳞癌、痤疮、宫颈癌、肺癌、肝癌、胃癌及食道癌的治疗中，尤其在皮肤癌的治疗中取得了显著的疗效。20世纪70年代和80年代初期第一代光敏剂被开发，其典型代表是血卟啉(HpD)的混合物，Dougherty等人将血卟啉的活性成分分离得到了卟吩姆钠(Photofrin)，成为第一个被FDA批准的光敏剂；但实践显示，这些光敏剂存在以下严重的缺点：(1)在近红外波段的摩尔吸光系数(3000-5000)很低，因此需要很大的光剂量和光敏剂剂量来达到治疗效果；(2)代谢缓慢，注射光敏剂后避光时间高达4-6周，给病人带来严重的不便；(3)光敏剂成分复杂，没有明确的化学结构；(4)较差的肿瘤选择性和生物利用度；该些缺点严重限制了其在临床中的应用。为了改善第一代光敏剂的缺点，在80年代末二代光敏剂被逐渐发展，主要分为以下几种类型：(1)艾拉及艾拉前药类，如5-氨基酮戊酸(ALA)和5-氨基酮戊酸甲酯(M-ALA)；(2)卟啉类，如海姆泊芬(Hemoporfin)；(3)二氢卟吩类，如二氢卟吩E6(Ce6)、光克洛(Photochlor)、塔拉泊芬(Talaporfin)、替莫泊芬(Temoporfin)和维替泊芬(Verteporfin)；(4)酞菁类，如磺酸铝酞菁(AlPcS4)和硅酞菁Pc4，这些典型光敏剂的化学结构在下式中示出。目前上市的光敏剂主要集中在二代光敏剂，但是这些光敏剂仍然各自存在不足之处，如，艾拉的水溶性太强，而且生成的原卟啉IX(PpIX)摩尔吸光系数较低；替莫泊芬由于疏水太强，在注射过程中可析出沉淀；维替泊芬在水溶液中产生严重的自聚集现象，因此在临床中用于脂质体的给药方式，但该种给药方式严重限制了其在临床中的应用范围，目前只应用于黄斑变性视网膜的治疗；塔拉泊芬和Ce6-聚乙烯吡咯烷酮是基于卟啉结构的光敏剂，但是其高度的光漂白缺点严重降低了其光动力效果；鉴于现有二代光敏剂仍然有各种不尽人意之处，开发新型性能优良的光敏剂具有重要的基础研究意义和临床需求。氟硼二吡咯甲川(BODIPY)是近年发现的新型染料，因其具有较好的光稳定性、高摩尔吸光系数、高荧光量子产率及分子结构易于化学修饰等优点，成为研究的热点。有研究发现，将BODIPY类染料用重原子取代可得到新型的光敏剂，用于光动力治疗，其典型代表为ADPM06。BODIPY类光敏剂具有以下优点：合成方便快捷，方便引入不同的基团进行衍生化；光毒性较高，暗毒性很低；在现有光敏剂中体内清除代谢较快；摩尔吸光系数较高；光稳定强；单线态氧产率高；上述独特的优点使其成为富有前景的第二代光敏剂之一。基于现有技术报道的BODIPY光敏剂都含有两个或两个以上重原子，等现状，本申请的专利技术人拟提供单碘取代BODIPY类化合物及其制备方法和用途，本申请提供的一类单碘取代的BODIPY光敏剂较现有技术的化合物，具有光稳定系增强，化学稳定性增强，单线态氧产率提高，光毒性提高，体内抗肿瘤活性好等优点，可进一步开发为新型光敏剂。
技术实现思路
：本专利技术的目的是基于现有技术的现状，提供单碘取代BODIPY类化合物及其制备方法和用途，本申请的一类单碘取代的BODIPY光敏剂较现有技术的化合物，具有光稳定系增强，化学稳定性增强，单线态氧产率提高，光毒性提高，体内抗肿瘤活性好等优点。具体的，本专利技术提供了具有良好抗肿瘤作用的新型BODIPY类光敏剂，涉及通式(I)结构的单碘取代的BODIPY类化合物：其中：R1、R2、R3、Ar独立地选自苯基、C1-6烷基取代的苯基、C1-6烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、羟基取代的苯基、噻吩基、C1-6烷基取代的噻吩基、吡啶基、C1-6烷基取代的吡啶基；虚线为C-C键或不存在。优选地，其中虚线为C-C键。优选地，其中虚线不存在。优选地，其中R1、R2选自苯基。优选地，其中R3选自苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氯苯基、噻吩基、甲基噻吩基或吡啶基；进一步优选地，其中R3选自对甲基苯基、对甲氧基苯基、2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基。优选地，Ar选自苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氯苯基、噻吩基、甲基噻吩基或吡啶基；进一步优选地，Ar选自对甲基苯基、对甲氧基苯基、5-甲基-2-噻吩基。本专利技术中，所述的化合物具有下述化合物1、2、3、4、5、6、7的结构：本专利技术的另一目的是提供上述BODIPY类化合物的制备方法，尤其涉及制备单碘取代的BODIPY类化合物的方法。以化合物1为例，本专利技术的化合物的制备过程如下：以化合物5为例，本专利技术的化合物的制备过程如下：更进一步，本专利技术的单碘取代BODIPY类化合物可用于制备光动力抗肿瘤的光敏剂。所述的恶性肿瘤包括皮肤癌、前列腺癌、口腔鳞癌、宫颈癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌及食道癌。本专利技术的化合物进行了对肿瘤抑制活性测试，结果显示出较好的肿瘤抑制活性，其中化合物1和5对三种肿瘤株均表现出了纳摩尔级的细胞抑制活性，其中对HeLa肿瘤株抑制活性IC50值小于0.1μM。本专利技术的化合物可以进一步制备光动力抗肿瘤的光敏剂。本专利技术中，所采用的药效学试验方法，是本领域技术人员所熟知的方法。本专利技术中，所采用的HeLa细胞，MCF-7细胞和SW480细胞是本领域技术人员可通过市购的途径所获得的。附图说明图1，光敏剂1和阳性对照ADPM06在不同溶剂(A)N,N-二甲基甲酰胺；(B)乙腈；(C)异丙醇；(D)PBS缓冲液中归一化的吸光度-照射时间柱状图。图2，光敏剂1和阳性对照ADPM06在乙腈(A)和PBS(B,含0.01％的乳化剂体系)溶液中归一化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)结构的单碘取代的BODIPY类化合物：/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)结构的单碘取代的BODIPY类化合物：



其中：
R1、R2、R3、Ar独立地选自苯基、C1-6烷基取代的苯基、C1-6烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、羟基取代的苯基、噻吩基、C1-6烷基取代的噻吩基、吡啶基、C1-6烷基取代的吡啶基；
虚线为C-C键或不存在。


2.根据权利要求1所述的单碘取代的BODIPY化合物，其特征在于，所述的虚线为C-C键。


3.根据权利要求1所述的单碘取代的BODIPY化合物，其特征在于，所述的虚线不存在。


4.根据权利要求1-3任一项所述的单碘取代的BODIPY化合物，其特征在于，所述的R1、R2选自苯基。


5.根据权利要求1-4任一项所述的单碘取代的BODIPY化合物，其特征在于，所述的R3选自苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氯苯基、噻吩基、甲基噻吩基或吡啶基。


6.根据权利要求5所述的单碘取代的BODIPY化合物，其特征在于，所述的R3选自对甲基苯基、对甲氧基苯基、2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基。


7.根据权利要求1-6任一项所述的单碘取代的BODIPY化合物，其特征在于，其中Ar选自苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氯苯基、噻吩基、甲基噻吩基或吡啶基。


8.根据权利要求7所述的单碘取代的BODIPY化合物，其特征在于，所述的Ar选自对甲基苯基、对甲氧基苯基、5-甲基-2-噻吩基。


9.根据权利要求1所述的单碘取...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵伟利，董肖椿，喻支梁，周军亮，季鑫，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31