抗乙肝病毒新型抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及抗乙肝表面抗原(HBsAg)的抗体(特别是人源化抗体)，编码它们的核酸分子，制备它们的方法，以及包含它们的药物组合物。本发明专利技术的抗HBsAg抗体在中性pH下结合HBsAg的亲和力比在酸性pH下更高，从而显著加强病毒清除效率、延长病毒抑制时间。本发明专利技术的抗体和药物组合物可用于预防和/或治疗HBV感染或与HBV感染相关的疾病(例如乙肝)，用于在受试者(例如人)体内中和HBV的毒力，用于在受试者体内降低HBV DNA和/或HBsAg的血清水平，或用于激活受试者(例如慢性HBV感染者或慢性乙肝患者)针对HBV的体液免疫应答。

【技术实现步骤摘要】
抗乙肝病毒新型抗体及其用途
本专利技术涉及分子病毒学和免疫学领域，特别是治疗乙型肝炎病毒(HepatitisBvirus,HBV)感染的领域。具体而言，本专利技术涉及抗乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的抗体和编码抗体的核酸，及其用途。本专利技术的抗HBsAg抗体在中性pH下结合HBsAg的亲和力比在酸性pH下更高。所述新型抗体可用于预防和/或治疗HBV感染或与HBV感染相关的疾病(例如乙肝)，用于在受试者(例如人)体内中和HBV的毒力，或用于在受试者体内降低HBVDNA和/或HBsAg的血清水平。因此，本专利技术进一步涉及，所述抗体及其变体在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于预防和/或治疗HBV感染或与HBV感染相关的疾病(例如乙肝)，用于在受试者(例如人)体内中和HBV的毒力，用于在受试者体内降低HBVDNA和/或HBsAg的血清水平，或用于激活受试者(例如慢性HBV感染者或慢性乙肝患者)针对HBV的体液免疫应答。
技术介绍
乙型肝炎病毒感染，尤其是慢性HBV感染是全球最为重要的公共卫生问题之一(DienstagJL.Hepatitis本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.能够特异性结合HBsAg的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段以在中性pH下比在酸性pH下更高的亲和力结合HBsAg，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：/n(a)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：/n(i)序列为GGSIX

【技术特征摘要】
20190523 CN 20191043260271.能够特异性结合HBsAg的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段以在中性pH下比在酸性pH下更高的亲和力结合HBsAg，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：
(i)序列为GGSIX1X2NFW(SEQIDNO:50)的HCDR1，其中，X1选自T或H，X2选自S或H；
(ii)序列为X3GX4X5X6X7T(SEQIDNO:51)的HCDR2，其中，X3选自S或H，X4选自P、S或Y，X5选自G或D，X6选自T或H，X7选自Y或H；和
(iii)序列为ARSHX8YGX9X10DYAFDF(SEQIDNO:52)的HCDR3，其中，X8选自D或H，X9选自S或H，X10选自H或N；
和/或，
(b)包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：
(iv)序列为QDIX11X12S(SEQIDNO:53)的LCDR1，其中，X11选自S或H，X12选自S、Y或H；
(v)序列为YAN(SEQIDNO:12)的LCDR2；和
(vi)序列为QQYHX13LPLT(SEQIDNO:54)的LCDR3，其中，X13选自S或Y。


2.权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：
(i)HCDR1，其由选自下列的序列组成：SEQIDNOs:8、14、17、20；
(ii)HCDR2，其由选自下列的序列组成：SEQIDNOs:9、15、21、18；和
(iii)HCDR3，其由选自下列的序列组成：SEQIDNOs:10、16、22；
和/或，
(b)包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：
(iv)LCDR1，其由选自下列的序列组成：SEQIDNOs:11、19、23；
(v)LCDR2，其由SEQIDNO:12所示的序列组成；和
(vi)LCDR3，其由SEQIDNO:13所示的序列组成。


3.权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(1)包含如下3个CDR的VH：如SEQIDNO:8所示的HCDR1，SEQIDNO:9所示的HCDR2，SEQIDNO:10所示的HCDR3；以及，包含如下3个CDR的VL：SEQIDNO:11所示的LCDR1，SEQIDNO:12所示的LCDR2，SEQIDNO:13所示的LCDR3；
(2)包含如下3个CDR的VH：如SEQIDNO:14所示的HCDR1，SEQIDNO:15所示的HCDR2，SEQIDNO:16所示的HCDR3；以及，包含如下3个CDR的VL：SEQIDNO:11所示的LCDR1，SEQIDNO:12所示的LCDR2，SEQIDNO:13所示的LCDR3；
(3)包含如下3个CDR的VH：如SEQIDNO:20所示的HCDR1，SEQIDNO:21所示的HCDR2，SEQIDNO:22所示的HCDR3；以及，包含如下3个CDR的VL：SEQIDNO:23所示的LCDR1，SEQIDNO:12所示的LCDR2，SEQIDNO:13所示的LCDR3；或，
(4)包含如下3个CDR的VH：如SEQIDNO:17所示的HCDR1，SEQIDNO:18所示的HCDR2，SEQIDNO:10所示的HCDR3；以及，包含如下3个CDR的VL：SEQIDNO:19所示的LCDR1，SEQIDNO:12所示的LCDR2，SEQIDNO:13所示的LCDR3。


4.权利要求1-3任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段进一步包含人免疫球蛋白的框架区(例如，人胚系抗体基因所编码的氨基酸序列中所包含的框架区)，所述框架区任选地包含一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)从人源残基至鼠源残基的回复突变；
优选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：人重链胚系基因所编码的氨基酸序列中所包含的重链框架区，和/或人轻链胚系基因所编码的氨基酸序列中所包含的轻链框架区；
优选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：IGHV4-4*08所编码的氨基酸序列中所包含的重链框架区，和IGKV1-39*01所编码的氨基酸序列中所包含的轻链框架区，所述重链框架区和/或轻链框架区任选地包含一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)从人源残基至鼠源残基的回复突变；
优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO:24所示的VHFR1、如SEQIDNO:25所示的VHFR2、如SEQIDNO:26所示的VHFR3、和如SEQIDNO:27所示的VHFR4；
优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO:28所示的VLFR1、如SEQIDNO:29所示的VLFR2、如SEQIDNO:30所示的VLFR3、和如SEQIDNO:31所示的VLFR4。


5.权利要求1-4任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区(VH)，其包含选自下列的氨基酸序列：
(i)SEQIDNOs：1、3、4、6任一项所示的序列；
(ii)与SEQIDNOs：1、3、4、6任一项所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(iii)与SEQIDNOs：1、3、4、6任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列；
和
(b)轻链可变区(VL)，其包含选自下列的氨基酸序列：
(iv)SEQIDNOs：2、5、7任一项所示的序列；
(v)与SEQIDNOs：2、5、7任一项所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(vi)与SEQIDNOs：2、5、7任一项所示的序列具有至少80...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗文新，温灿，向新楚，唐济贤，巫洋涛，张天英，袁权，夏宁邵，
申请(专利权)人：厦门大学，养生堂有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35