乳腺病症的导管内治疗方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗患有乳腺病症的受试者的导管内方法和组合物。组合物包含能够使肿瘤微环境中的M2巨噬细胞向M1巨噬细胞再极化、减少M2巨噬细胞、增加M1巨噬细胞和/或增加受试者对化学疗法的敏感性的再极化剂和极化阻断剂。

The treatment of intraductal breast diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】乳腺病症的导管内治疗方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年12月22日提交的美国申请第62/609665号的权益，所述美国申请通过引用整体并入本文。背景乳腺癌是人类癌症死亡的第二大原因。尽管在乳腺癌的诊断和治疗方面取得了进展，但自1940年以来，这种疾病的患病率一直以每年约1％的速度稳步上升。如今，生活在北美的女性一生中患乳腺癌的可能性是八分之一。尽管近期在早期诊断和治疗方面取得了进展，并显著改善了预后，但肿瘤对化学疗法的抗性和转移仍然是死亡的重要原因。恶性肿瘤微环境(TME)的存在导致施用的药物难以到达靶细胞并导致肿瘤逃逸。TME包括诸如高组织压力、缺氧、营养饥饿(例如，由于葡萄糖和其他代谢物减少)、乳酸生成增加和导致的酸中毒、调节性CD4+T细胞(T-reg)、髓源性抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)浸润增加、免疫抑制性细胞因子(诸如IL-10和TGF-β)的存在以及靶向由活化的T细胞表达的免疫抑制性受体的配体(如CTLA4和PD-1)的表达，以及T细胞增殖减少等状况，这有助于创造免疫抑制微环境，使肿瘤保护自己免受免疫识别，保持耐受性，并避免消除。肿瘤微环境(TME)是复杂的结构，其随着肿瘤的进展而演变，以促进转移性扩散。在实体瘤中，肿瘤块的5％-40％由TAM组成。TAM可代表肿瘤微环境中最丰富的免疫抑制性细胞群，其由CSF-1和CCL-2(MCP-1)募集(Sica等人2006,EurJCancer.,42,717-727)。乳腺中的常驻巨噬细胞对于充当组织损伤的传感器和维持组织稳态和免疫是非常重要的。巨噬细胞是炎症的关键介导物，也是乳房发育过程的重要调节因子。促炎因子与抗炎因子之间的平衡是调节TME内的巨噬细胞功能的关键。在炎症和肿瘤发展过程中，循环单核细胞被募集到炎症部位和TME，在那里它们采用由特定细胞因子和生长因子的存在决定的巨噬细胞表型。一旦被募集到肿瘤微环境，巨噬细胞对TME内过多的刺激做出反应，并分化(极化)成不同的亚群。在人中，巨噬细胞极化是连续的过程，其跨越了从经典活化的杀微生物和促炎性M1巨噬细胞到交替活化的抗炎和免疫抑制性M2巨噬细胞的两个极端。M1巨噬细胞被干扰素γ(IFNγ)或脂多糖(LPS)刺激极化，并分泌促炎性的细胞因子，诸如IL-6、IL-12、活性氧(ROS)、活性氮(RN)和肿瘤坏死因子α(TNFα)。人M1巨噬细胞的有效细胞表面标志物包括高水平的CD14、C16、CD64、CD86和HLA-DRα。M1巨噬细胞通常用于清除病原体和细胞。相反，M2巨噬细胞通常产生抗炎性的细胞因子，并参与组织重塑和修复、血管生成、免疫抑制和调节性T细胞的募集。M2巨噬细胞可进一步分为M2a、M2b、M2c巨噬细胞。M2a巨噬细胞由IL-4或IL-13刺激产生，并释放基质重塑细胞因子。CD200R和CD86的升高的表达是M2a巨噬细胞的有效细胞表面标志物。M2b巨噬细胞由免疫复合物的识别结合IL-1β或LPS刺激产生，与M2a巨噬细胞一样，它们参与伤口愈合。免疫抑制性M2c巨噬细胞是富含IL-10、TGFβ、糖皮质激素或免疫复合物的环境的产物。M2c巨噬细胞产生进一步的免疫抑制细胞因子诸如IL-10和基质重塑因子诸如基质金属蛋白酶(MMP；例如，MMP-9)。升高的CD163表达是M2c极化的有效标志物。基于对TAM的转录组学研究(J.Xue,S.V.Schmidt,J.Sander等人，Immunity，第40卷，第2期，第274-288页，2014)，TAM表型被认为包括典型地分配给M1和M2表型的标志物的组合。然而，TAM通常与M2样极化状态相关，所述极化状态是由肿瘤来源的乳酸或免疫抑制性细胞因子(诸如来自TME中不同细胞的IL-4、IL-10和IL-13)或基于其在TME中的功能的B细胞来源的免疫球蛋白的分泌引起的(Brady等人MediatorsofInflammation.第2016卷(2016)，文章ID4549676)。尽管TAM通常具有抗炎性、免疫抑制性和致瘤性，但人们正在尝试通过激活免疫反应来使TAM具有杀肿瘤性和抑制肿瘤生长(Wynn等人Nature2013,496:445–455)。乳腺癌中巨噬细胞与CD8+细胞的低比率预示着存活，这表明巨噬细胞在抑制T细胞抗肿瘤的活性中起主要作用(Ruffell，B.等人P.N.A.S.USA.2012；109,2796-2801)。特定白细胞亚群(诸如CD8+和记忆T细胞)对肿瘤的浸润与不同癌症的良好预后相关，这表明免疫参与(immuneengagement)可以限制癌症的生长和扩散(NoyR,PollardJW.Immunity,2014；41:49-61)。在治疗黑色素瘤和肺癌的临床试验中，已发现使用检查点抑制剂(诸如抗PD-1)增强肿瘤中的T细胞活性在一定程度上是成功的。通过例如全身递送抗体介导的CD40、IL-12细胞因子等的共刺激，正在研究通过使TAM再极化至M1活化的巨噬细胞来对TAM进行重编程或教育(CasettaL,PollardJW.CellResearch(2017)27:963-964)；Georgoudaki等人CellReports.2016.15,2000-2011；Guerriero等人Nature2017.5543；428-432；US9,139,652；US9,795,570；US20170266131；US20170056430；US20160220692；US20150297679；US20150252115和US20150080940)，对于治疗乳腺病症诸如乳腺癌和维持巨噬细胞稳态的新颖策略仍有未满足的医学需求。本专利技术提供了用于治疗患有乳腺病症的受试者、提高对化学疗法的敏感性和促进巨噬细胞稳态的新型方法。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供治疗患有乳腺病症的受试者的新型方法，该方法包括向受试者导管内递送包含能够使M2极化的巨噬细胞再极化的再极化剂(repolarizingagent)或能够阻断巨噬细胞的M2极化的阻断剂或两者的组合物。另一方面，本专利技术提供了促进患有乳腺病症的受试者对化学疗法的增强敏感性的新型方法，其包括：向受试者导管内施用包含再极化剂或阻断剂或两者的组合物，其中导管内施用该组合物促进对化学疗法的增强敏感性。在至少一个实施方案中，本专利技术提供了在患有乳腺病症的受试者中选择性减少M2巨噬细胞的方法，其包括向受试者导管内施用包含再极化剂或阻断剂或两者的组合物。所述组合物的导管内施用导致以下的一种或多种结果：M2巨噬细胞减少、M1巨噬细胞增加、抗炎性的细胞因子减少、促炎性的细胞因子增加、细胞毒性T淋巴细胞的募集和T淋巴细胞活化。在一些实施方案中，M2巨噬细胞表型是M2a表型、M2b表型和M2c表型中的任一种或多种，或其组合。一方面，本专利技术提供了本文公开的组合物的导管内施用导致选自由以下组成的组的巨噬细胞群的任一种或多种的减少:F4/80+巨噬细胞；Grl-巨噬细胞；CD206+巨噬细胞；CD20本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患有乳腺病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者导管内递送包含能够使M2极化的巨噬细胞再极化的再极化剂或能够阻断巨噬细胞的M2极化的阻断剂或两者的组合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171222 US 62/609,6651.一种治疗患有乳腺病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者导管内递送包含能够使M2极化的巨噬细胞再极化的再极化剂或能够阻断巨噬细胞的M2极化的阻断剂或两者的组合物。


2.一种促进患有乳腺病症的受试者对化学疗法的敏感性增加的方法，所述方法包括:向所述受试者导管内施用包含再极化剂或阻断剂或两者的组合物，其中所述组合物的施用促进对化学疗法的敏感性增加。


3.一种在患有乳腺病症的受试者中选择性减少M2巨噬细胞的方法，所述方法包括向所述受试者导管内施用包含再极化剂或阻断剂或两者的组合物。


4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述M2巨噬细胞表型是M2a表型、M2b表型和M2c表型或其组合中的任一种或多种。


5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含再极化剂或阻断剂或两者的所述组合物的导管内施用导致以下的一种或多种结果:
a.M2巨噬细胞减少；
b.M1巨噬细胞增加；
c.M1/M2巨噬细胞稳态；
d.抗炎性的细胞因子、趋化因子或生长因子的释放减少；
e.促炎性的细胞因子、趋化因子或生长因子的释放增加；
f.巨噬细胞的杀肿瘤活性增加；
g.细胞毒性T淋巴细胞向TME中的浸润增加；以及
h.T细胞活化增加。


6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含再极化剂或阻断剂或两者的组合物的所述导管内施用导致选自由以下组成的组的巨噬细胞群的任一种或多种的减少:
a.F4/80+巨噬细胞；
b.Grl-巨噬细胞；
c.CD63+巨噬细胞
d.CD206+巨噬细胞；
e.CD200R细胞/巨噬细胞；
f.MARCO+巨噬细胞；
g.CD68+/CD68+巨噬细胞；
h.CD68+/CD163+巨噬细胞；
i.Tie2R+细胞/巨噬细胞；
j.CD11b+/VEGF-R1+巨噬细胞；
k.CCR2+髓样细胞/巨噬细胞；
l.MerTK+巨噬细胞；
m.CD11b低/MHCII高/CCR2+/F4/80+/CD64+/MerTK+巨噬细胞；
n.CD11b+Grl-/F4/80+巨噬细胞；
o.CD45+/CD11b+/Ly6G-/Ly6C柢/F4/80+巨噬细胞；
p.CD11b+/F4/80+/MHCII+/Ly6C-巨噬细胞；
q.CD45+/CD11b+/F4/80+/Tie2+/CD31-巨噬细胞；和
r.CD45+/F480+/Tie2-/CD31-巨噬细胞。


7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含再极化剂或阻断剂或两者的组合物的所述导管内施用导致选自由以下组成的组的巨噬细胞群的任一种或多种的增加：
a.CD11b高/MHCII高巨噬细胞；
b.HLA-DRα+巨噬细胞；
c.CD64+巨噬细胞；
d.CD86+巨噬细胞；
e.CD80+巨噬细胞；
f.CD68+/CD80+巨噬细胞；
g.CD64+巨噬细胞；和
h.Ly6C高/CX3CR1高/CCR2-/CD62L-/CD43低(Ly6C高)巨噬细胞。


8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中导管内施用再极化剂或阻断剂或两者在受试者中减少了以下的任何一种或多种：
a.肿瘤血管生成；
b.肿瘤侵袭；
c.转移；
d.免疫抑制；
e.化学抗性；和
f.抗炎性的细胞因子、趋化因子和生长因子的释放。


9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述再极化剂选自由以下组成的组：芬维A胺(4-羟基(苯基)维甲酰胺，4-HPR)；IL-12；IFNγ；miR127；miR155；miR223；纳米氧化铁；以下物质的抑制剂：CSF-1、CSF-1R、IL-10、IL-10R、TGFβ、精氨酸酶1(Arg1)、M2巨噬细胞清道夫受体(诸如A、B、MARCO)、组蛋白脱乙酰基酶(HDACi)、DICER、IRF4/STAT4/STAT6信号传导途径、IL-4、IL-13、IL-17、PPARγ、KLF4、KLF6、miRNA-146家族成员诸如(miRNA-146a)、let7家族成员(诸如let-7c)、miRNA-9、miRNA-21、miRNA-47、miRNA-187；CCR-CCl2轴信号传导、CCL2/MCP-1合成、胎盘生长因子(PlGF)(HRG)和C/EBPβ(PI3Kγ缺失)、AMPKα1(二甲双胍)、p50–p50NFκB、NADPH氧化酶(NOX)(NOX1和NOX2)、Rbpj和Notch信号传导途径；以下物质的激活剂：CD40、CD40L、IRF1、IRF5、STAT1(诸如IFNγ、伐地美生(DMXAA))、STAT3、核因子κB激活剂、toll样受体(TLR)激动剂(诸如咪喹莫特)、合成的非甲基化胞嘧啶-鸟嘌呤(CpG)寡脱氧核苷酸(CpG-ODNs)、p65–p50NFκB、MyD88、miR127、miR155和miR223，或其组合。


10.如权利要求9所述的组合物，其中一种或多种HDACi选自由以下组成的组：TMP195、MC1568、TMP269、(芳基氧代丙烯基)吡咯基异羟肟酸酯)、曲古抑菌素A、trapoxinB、盐酸吐巴司他丁A(抗HDAC7)、帕比司他、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)I类和II类抑制剂伏立诺司他(Merck)、罗米司他()；缩酚酸肽,FK-228)、贝林司他(PXD-101)、帕比司他(LBH589)、达西司他(LAQ824)、SB939、西达本胺、泛HDAC抑制剂(诸如吉维司他(ITF2357)、PCI2478、R306465(JNJ-16241199)、雷斯米司他(4SC-201))、丙戊酸、丁酸，苯丁酸、AN9/Pivanex、I类-选择性HDAC抑制剂苯甲酰胺类或aminoanalides(诸如CI-994、恩替司他(SNDX-275/MS-275)、莫西司他(MGCD0103)、阿贝司他(PCI-24781)、奎司司他(JNJ-26481585)、HBI-8000、凯维特林、CUDC-101、AR-42、CHR-28...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·C·奎伊，
申请(专利权)人：阿托莎医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US