The invention relates in part to a method of predicting the possibility that a cancer patient will respond positively to immunotherapy. The method includes scoring a sample containing tumor tissue from a cancer patient, wherein the score represents the spatial proximity between at least one pair of cells, the first member of the at least one pair of cells expresses the first biomarker, and the second member of the at least one pair of cells expresses the second biomarker different from the first biomarker, and the second biomarker obtained from the The value of the biomarker positive% (PBP) of all cells or one or more selected subsets in the field of vision of the tissue samples of cancer patients.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预测对免疫疗法的反应的方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年2月6日提交的美国临时申请No.62/455,337和2017年11月27日提交的美国临时申请No.62/591,057的优先权日的权益，这两篇申请均据此以引用方式全文并入。
技术介绍
本专利技术整体涉及癌症治疗领域。
技术实现思路
在一个方面，本文公开了预测癌症患者将对免疫疗法作出积极反应的可能性的方法，该方法包括：(A)对包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的样品进行评分，包括：使用包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的所述样品，确定表示至少一对细胞之间的空间接近度的交互分数，所述至少一对细胞的第一成员表达PD-1，而所述至少一对细胞的第二成员表达PD-L1；并记录所述交互分数；(B)得出所述样品的视野中表达HLA-DR+IDO-1+的所有HLA-DR阳性细胞的生物标志物阳性%(PBP)的值，并记录所述PBP的值；以及(C)将所述交互分数与第一阈值进行比较，并且将所述PBP的值与第二阈值进行比较；其中如果(1)所述交互分数大于或等于所述第一阈值或者所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，或者(2)所述交互分数大于或等于所述第一阈值并且所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，那么所述癌症患者可能对免疫疗法作出积极反应。在一些实施方案中，如果交互分数大于或等于第一阈值或者PBP的值大于或等于第二阈值，那么癌症患者可能对免疫疗法作出积极反应。在一些实施方案中，如果交互分数大于或等于第一阈值并且PBP的值大于或等于第二阈...
【技术保护点】
1.一种预测癌症患者将对免疫疗法作出积极反应的可能性的方法，所述方法包括：/n(A) 对包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的样品进行评分，包括：/n使用包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的所述样品，确定表示至少一对细胞之间的空间接近度的交互分数，所述至少一对细胞的第一成员表达PD-1，而所述至少一对细胞的第二成员表达PD-L1；并记录所述交互分数；/n(B) 得出所述样品的视野中表达HLA-DR
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170206 US 62/455,337;20171127 US 62/591,0571.一种预测癌症患者将对免疫疗法作出积极反应的可能性的方法，所述方法包括：
(A)对包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的样品进行评分，包括：
使用包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的所述样品，确定表示至少一对细胞之间的空间接近度的交互分数，所述至少一对细胞的第一成员表达PD-1，而所述至少一对细胞的第二成员表达PD-L1；并记录所述交互分数；
(B)得出所述样品的视野中表达HLA-DR+IDO-1+的所有HLA-DR阳性细胞的生物标志物阳性%(PBP)的值，并记录所述PBP的值；以及
(C)将所述交互分数与第一阈值进行比较，并且将所述PBP的值与第二阈值进行比较；
其中如果所述交互分数大于或等于所述第一阈值或者所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，那么所述癌症患者可能对免疫疗法作出积极反应。
2.一种预测癌症患者将对免疫疗法作出积极反应的可能性的方法，所述方法包括：
(A)对包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的样品进行评分，包括：
使用包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的所述样品，确定表示至少一对细胞之间的空间接近度的交互分数，所述至少一对细胞的第一成员表达PD-1，而所述至少一对细胞的第二成员表达PD-L1；并记录所述交互分数；
(B)得出所述样品的视野中表达HLA-DR+IDO-1+的所有HLA-DR阳性细胞的生物标志物阳性%(PBP)的值，并记录所述PBP的值；以及
(C)将所述交互分数与第一阈值进行比较，并且将所述PBP的值与第二阈值进行比较；
其中如果(1)所述交互分数大于或等于所述第一阈值或者所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，或者(2)所述交互分数大于或等于所述第一阈值并且所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，那么所述癌症患者可能对免疫疗法作出积极反应。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述免疫疗法靶向PD-1和/或PD-L1轴。
4.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述免疫疗法包括抗PD-1治疗、抗PD-L1治疗、IDO-1抑制治疗或它们的组合。
5.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在像素尺度上评估所述空间接近度。
6.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述至少一对细胞之间的所述空间接近度在约1个像素至约100个像素的范围内。
7.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述至少一对细胞之间的所述空间接近度在约0.5µm至约50µm的范围内。
8.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述第一阈值在约500至约5000的范围内。
9.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述第一阈值为约900±100。
10.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述第二阈值在约2%至约10%的范围内。
11.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述第二阈值为约5%±1%。
12.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述癌症患者是黑素瘤癌患者或肺癌患者。
13.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述癌症患者是黑素瘤癌患者。
14.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述癌症患者是非小细胞肺癌患者。
15.一种预测癌症患者将对免疫疗法作出积极反应的可能性的方法，所述方法包括：
(A)确定表示至少一对细胞之间的空间接近度的分数，所述至少一对细胞选自包含肿瘤组织的样品可用的预定数量的视野中呈现的多个细胞，所述样品取自所述癌症患者，所述方法包括：
选择包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的所述样品可用的预定数量的视野，所述样品用多种荧光标记染色，所述选择偏向于相对于其他视野选择包含更多数量的表达PD-L1的细胞的视野；
对于所选视野中的每一个，将可归因于PD-L1的荧光信号扩大足以涵盖表达PD-1的近端定位细胞的余量；
使用归一化因子划分所选视野中的每一个中表达PD-1且涵盖在可归因于所述表达PD-L1的细胞的所述扩大荧光信号内的所有细胞的第一总面积，并将所得商乘以预定因子以达到空间接近度分数；以及
记录所述空间接近度分数；
(B)得出视野中呈现的表达HLA-DR+IDO-1+的所有HLA-DR+细胞的生物标志物阳性%(PBP)的值，包括：
生成表示视野中呈现的所有细胞的细胞核的第一荧光信号的图像，并将所述第一荧光信号扩大至整个细胞的直径，以构建所述视野中呈现的所有细胞的第一掩模；
构建表示所述视野中呈现的表达HLA-DR+的所有区域的第二荧光信号的第二掩模；
构建表示所述视野中呈现的表达IDO-1+的所有区域的第三荧光信号的第三掩模；
以提供第四掩模的方式组合所述第一掩模和所述第二掩模，所述第四掩模包括表示所述视野中同样表达HLA-DR+的所有细胞的荧光信号；
以提供第五掩模的方式组合所述第一掩模和所述第三掩模，所述第五掩模包括表示所述视野中同样表达IDO-1+的所有细胞的荧光信号；
以提供第六掩模的方式组合所述第四掩模和所述第五掩模，所述第六掩模包括表示所述视野中表达HLA-DR+和IDO-1+的所有细胞的荧光信号；
通过将所述第六掩模的总面积除以所述第四掩模的总面积，得出所述视野中呈现的表达HLA-DR+IDO-1+的所有细胞的PBP的值；以及
记录所述PBP的值；以及
C)将所述空间接近度分数与第一阈值进行比较，并且将所述PBP的值与第二阈值进行比较；
其中如果所述空间接近度分数大于或等于所述第一阈值或者所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，那么所述癌症患者可能对免疫疗法作出积极反应。
16.一种预测癌症患者将对免疫疗法作出积极反应的可能性的方法，所述方法包括：
(A)确定表示至少一对细胞之间的空间接近度的分数，所述至少一对细胞选自包含肿瘤组织的样品可用的预定数量的视野中呈现的多个细胞，所述样品取自所述癌症患者，所述方法包括：
选择包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的所述样品可用的预定数量的视野，所述样品用多种荧光标记染色，所述选择偏向于相对于其他视野选择包含更多数量的表达PD-L1的细胞的视野；
对于所选视野中的每一个，将可归因于PD-L1的荧光信号扩大足以涵盖表达PD-1的近端定位细胞的余量；
使用归一化因子划分所选视野中的每一个中表达PD-1且涵盖在可归因于所述表达PD-L1的细胞的所述扩大荧光信号内的所有细胞的第一总面积，并将所得商乘以预定因子以达到空间接近度分数；以及
记录所述空间接近度分数；
(B)得出视野中呈现的表达HLA-DR+IDO-1+的所有HLA-DR+细胞的生物标志物阳性%(PBP)的值，包括：
生成表示视野中呈现的所有细胞的细胞核的第一荧光信号的图像，并将所述第一荧光信号扩大至整个细胞的直径，以构建所述视野中呈现的所有细胞的第一掩模；
构建表示所述视野中呈现的表达HLA-DR+的所有区域的第二荧光信号的第二掩模；
构建表示所述视野中呈现的表达IDO-1+的所有区域的第三荧光信号的第三掩模；
以提供第四掩模的方式组合所述第一掩模和所述第二掩模，所述第四掩模包括表示所述视野中同样表达HLA-DR+的所有细胞的荧光信号；
以提供第五掩模的方式组合所述第一掩模和所述第三掩模，所述第五掩模包括表示所述视野中同样表达IDO-1+的所有细胞的荧光信号；
以提供第六掩模的方式组合所述第四掩模和所述第五掩模，所述第六掩模包括表示所述视野中表达HLA-DR+和IDO-1+的所有细胞的荧光信号；
通过将所述第六掩模的总面积除以所述第四掩模的总面积，得出所述视野中呈现的表达HLA-DR+IDO-1+的所有细胞的PBP的值；以及
记录所述PBP的值；以及
(C)将所述空间接近度分数与第一阈值进行比较，并且将所述PBP的值与第二阈值进行比较；
其中如果(1)所述空间接近度分数大于或等于所述第一阈值或者所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，或者(2)所述空间接近度分数大于或等于所述第一阈值并且所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，那么所述癌症患者可能对免疫疗法作出积极反应。
17.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述免疫疗法靶向PD-1和/或PD-L1轴。
18.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述免疫疗法包括抗PD-1治疗、抗PD-L1治疗、抗IDO-1治疗或它们的组合。
19.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中以像素为单位测量步骤(B)中所述第四掩模的总面积和所述第六掩模的总面积。
20.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中在像素尺度上评估所述空间接近度。
21.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述荧光标记中的每一种指向特定生物标志物。
22.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述多种荧光标记包括用于PD-1的第一荧光标记和用于PD-L1的第二荧光标记。
23.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述余量在约1至约100个像素的范围内。
24.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述表达PD-L1的近端定位细胞在所述表达PD-1的细胞的质膜的约0.5至约50μm内。
25.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中以像素为单位测量步骤(A)中所选视野中的每一个中的所有细胞的第一总面积。
26.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述归一化因子是所选视野中的每一个中的所有非肿瘤细胞的第二总面积。
27.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述预定因子为104。
28.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述第一阈值在约500至约5000的范围内。
29.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述第一阈值为约900±100。
30.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述空间接近度分数(SPS)由以下等式确定：
其中AI是总交互面积(表达PD-1并被可归因于表达PD-L1的细胞的扩大荧光信号所涵盖的细胞的总面积)，并且AC是具有表达所述PD-1的能力的细胞的总面积。
31.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述第二阈值在约2%至约10%的范围内。
32.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述第二阈值为约5%±1%。
33.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述癌症患者是黑素瘤癌患者或肺癌患者。
34.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述癌症患者是黑素瘤癌患者。
35.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述癌症患者是非小细胞肺癌患者。
36.一种预测癌症患者将对免疫疗法作出积极反应的可能性的方法，所述方法包括：
(A)确定表示至少一对细胞之间的空间接近度的分数，所述至少一对细胞选自包含肿瘤组织的样品可用的预定数量的视野中呈现的多个细胞，所述样品取自所述癌症患者，所述方法包括：
选择包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的所述样品可用的预定数量的视野，所述样品用多种荧光标记染色，所述选择偏向于相对于其他视野选择包含更多数量的表达PD-1的细胞的视野；
对于所选视野中的每一个，将可归因于PD-1的荧光信号扩大足以涵盖表达PD-L1的近端定位细胞的余量；
使用归一化因子划分所选视野中的每一个中表达PD-L1且涵盖在可归因于所述表达PD-1的细胞的所述扩大荧光信号内的所有细胞的第一总面积，并将所得商乘以预定因子以达到空间接近度分数；以及
记录所述空间接近度分数；
(B)得出视野中呈现的表达HLA-DR+IDO-1+的所有HLA-DR+细胞的生物标志物阳性%(PBP)的值，包括：
生成表示视野中呈现的所有细胞的细胞核的第一荧光信号的图像，并将所述第一荧光信号扩大至整个细胞的直径，以构建所述视野中呈现的所有细胞的第一掩模；
构建表示所述视野中呈现的表达HLA-DR+的所有区域的第二荧光信号的第二掩模；
构建表示所述视野中呈现的表达IDO-1+的所有区域的第三荧光信号的第三掩模；
以提供第四掩模的方式组合所述第一掩模和所述第二掩模，所述第四掩模包括表示所述视野中同样表达HLA-DR+的所有细胞的荧光信号；
以提供第五掩模的方式组合所述第一掩模和所述第三掩模，所述第五掩模包括表示所述视野中同样表达IDO-1+的所有细胞的荧光信号；
以提供第六掩模的方式组合所述第四掩模和所述第五掩模，所述第六掩模包括表示所述视野中表达HLA-DR+和IDO-1+的所有细胞的荧光信号；
通过将所述第六掩模的总面积除以所述第四掩模的总面积，得出所述视野中呈现的表达HLA-DR+IDO-1+的所有细胞的PBP的值；以及
记录所述PBP的值；以及
C)将所述空间接近度分数与第一阈值进行比较，并且将所述PBP的值与第二阈值进行比较；
其中如果所述空间接近度分数大于或等于所述第一阈值或者所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，那么所述癌症患者可能对免疫疗法作出积极反应。
37.一种预测癌症患者将对免疫疗法作出积极反应的可能性的方法，所述方法包括：
(A)确定表示至少一对细胞之间的空间接近度的分数，所述至少一对细胞选自包含肿瘤组织的样品可用的预定数量的视野中呈现的多个细胞，所述样品取自所述癌症患者，所述方法包括：
选择包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的所述样品可用的预定数量的视野，所述样品用多种荧光标记染色，所述选择偏向于相对于其他视野选择包含更多数量的表达PD-1的细胞的视野；
对于所选视野中的每一个，将可归因于PD-1的荧光信号扩大足以涵盖表达PD-L1的近端定位细胞的余量；
使用归一化因子划分所选视野中的每一个中表达PD-L1且涵盖在可归因于所述表达PD-1的细胞的所述扩大荧光信号内的所有细胞的第一总面积，并将所得商乘以预定因子以达到空间接近度分数；以及
记录所述空间接近度分数；
(B)得出视野中呈现的表达HLA-DR+IDO-1+的所有HLA-DR+细胞的生物标志物阳性%(PBP)的值，包括：
生成表示视野中呈现的所有细胞的细胞核的第一荧光信号的图像，并将所述第一荧光信号扩大至整个细胞的直径，以构建所述视野中呈现的所有细胞的第一掩模；
构建表示所述视野中呈现的表达HLA-DR+的所有区域的第二荧光信号的第二掩模；
构建表示所述视野中呈现的表达IDO-1+的所有区域的第三荧光信号的第三掩模；
以提供第四掩模的方式组合所述第一掩模和所述第二掩模，所述第四掩模包括表示所述视野中同样表达HLA-DR+的所有细胞的荧光信号；
以提供第五掩模的方式组合所述第一掩模和所述第三掩模，所述第五掩模包括表示所述视野中同样表达IDO-1+的所有细胞的荧光信号；
以提供第六掩模的方式组合所述第四掩模和所述第五掩模，所述第六掩模包括表示所述视野中表达HLA-DR+和IDO-1+的所有细胞的荧光信号；
通过将所述第六掩模的总面积除以所述第四掩模的总面积，得出所述视野中呈现的表达HLA-DR+IDO-1+的所有细胞的PBP的值；以及
记录所述PBP的值；以及
(C)将所述空间接近度分数与第一阈值进行比较，并且将所述PBP的值与第二阈值进行比较；
其中如果(1)所述空间接近度分数大于或等于所述第一阈值或者所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，或者(2)所述空间接近度分数大于或等于所述第一阈值并且所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，那么所述癌症患者可能对免疫疗法作出积极反应。
38.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述免疫疗法靶向PD-1和/或PD-L1轴。
39.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述免疫疗法包括抗PD-1治疗、抗PD-L1治疗、抗IDO-1治疗或它们的组合。
40.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中以像素为单位测量步骤(B)中所述第四掩模的总面积和所述第六掩模的总面积。
41.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中在像素尺度上评估所述空间接近度。
42.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述荧光标记中的每一种指向特定生物标志物。
43.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述多种荧光标记包括用于PD-1的第一荧光标记和用于PD-L1的第二荧光标记。
44.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述余量在约1至约100个像素的范围内。
45.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述表达PD-L1的近端定位细胞在所述表达PD-1的细胞的质膜的约0.5至约50μm内。
46.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中以像素为单位测量步骤(A)中所选视野中的每一个中的所有细胞的第一总面积。
47.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述归一化因子是所选视野中的每一个中的所有非肿瘤细胞的第二总面积。
48.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述预定因子为104。
49.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述第一阈值在约500至约5000的范围内。
50.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述第一阈值为约900±100。
51.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述空间接近度分数(SPS)由以下等式确定：
其中AI是总交互面积(表达PD-L1并被可归因于表达PD-1的细胞的扩大荧光信号所涵盖的细胞的总面积)，并且AC是具有表达所述PD-L1的能力的细胞的总面积。
52.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述第二阈值在约2%至约10%的范围内。
53.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述第二阈值为约5%±1%。
54.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述癌症患者是黑素瘤癌患者或肺癌患者。
55.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述癌症患者是黑素瘤癌患者。
56.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述癌症患者是非小细胞肺癌患者。
57.一种预测癌症患者将对免疫疗法作出积极反应的可能性的方法，所述方法包括：
(A)对包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的样品进行评分，包括：
使用包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的所述样品，确定表示至少一对细胞之间的空间接近度的交互分数，所述至少一对细胞的第一成员表达PD-1，而所述至少一对细胞的第二成员表达PD-L1；并记录所述交互分数；
(B)得出所述样品的视野中所有生物标志物阳性细胞的生物标志物阳性%(PBP)的值，并记录所述PBP的值；以及
(C)将所述交互分数与第一阈值进行比较，并且将所述PBP的值与第二阈值进行比较；
其中如果所述交互分数大于或等于所述第一阈值或者所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，那么所述癌症患者可能对免疫疗法作出积极反应。
58.一种预测癌症患者将对免疫疗法作出积极反应的可能性的方法，所述方法包括：
(A)对包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的样品进行评分，包括：
使用包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的所述样品，确定表示至少一对细胞之间的空间接近度的交互分数，所述至少一对细胞的第一成员表达PD-1，而所述至少一对细胞的第二成员表达PD-L1；并记录所述交互分数；
(B)得出所述样品的视野中所有生物标志物阳性细胞的生物标志物阳性%(PBP)的值，并记录所述PBP的值；以及
(C)将所述交互分数与第一阈值进行比较，并且将所述PBP的值与第二阈值进行比较；
其中如果(1)所述交互分数大于或等于所述第一阈值或者所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，或者(2)所述交互分数大于或等于所述第一阈值并且所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，那么所述癌症患者可能对免疫疗法作出积极反应。
59.如权利要求57或权利要求58所述的方法，其中所述免疫疗法靶向PD-1和/或PD-L1轴。
60.如权利要求57或权利要求58所述的方法，其中所述免疫疗法包括抗PD-1治疗、抗PD-L1治疗、IDO-1抑制治疗或它们的组合。
61.如权利要求57或权利要求58所述的方法，其中在像素尺度上评估所述空间接近度。
62.如权利要求57或权利要求58所述的方法，其中所述至少一对细胞之间的所述空间接近度在约1个像素至约100个像素的范围内。
63.如权利要求57或权利要求58所述的方法，其中所述至少一对细胞之间的所述空间接近度在约0.5µm至约50µm的范围内。
64.如权利要求57或权利要求58所述的方法，其中所述第一阈值在约500至约5000的范围内。
65.如权利要求57或权利要求58所述的方法，其中所述第一阈值为约900±100。
66.如权利要求57或权利要求58所述的方法，其中所述第二阈值在约2%至约10%的范围内。
67.如权利要求57或权利要求58所述的方法，其中所述第二阈值为约5%±1%。
68.如权利要求57或权利要求58所述的方法，其中所述癌症患者是黑素瘤癌患者或肺癌患者。
69.如权利要求57或权利要求58所述的方法，其中所述癌症患者是黑素瘤癌患者。
70.如权利要求57或权利要求58所述的方法，其中所述癌症患者是非小细胞肺癌患者。
71.如权利要求57或权利要求58所述的方法，其中步骤(B)的所述生物标志物选自CD11b、HLA-DR、精氨酸酶1、IDO-1、CD25、FoxP3、颗粒酶B、CD56、CD68、CD163、Ki67、Tim3、Lag3、CD4、CD8以及它们中的两种或更多种的组合。
72.一种预测癌症患者将对辅助化学疗法作出积极反应的可能性的方法，所述方法包括：
(A)对包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的样品进行评分，包括：
使用包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的所述样品，确定表示至少一对细胞之间的空间接近度的交互分数，所述至少一对细胞的第一成员表达PD-1，而所述至少一对细胞的第二成员表达PD-L1；并记录所述交互分数；
(B)得出所述样品的视野中所有生物标志物阳性细胞的生物标志物阳性%(PBP)的值，并记录所述PBP的值；以及
(C)将所述交互分数与第一阈值进行比较，并且将所述PBP的值与第二阈值进行比较；
其中如果所述交互分数大于或等于所述第一阈值或者所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，那么所述癌症患者可能对辅助化学疗法作出积极反应。
73.一种预测癌症患者将对辅助化学疗法作出积极反应的可能性的方法，所述方法包括：
(A)对包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的样品进行评分，包括：
使用包含取自所述癌症患者的肿瘤组织的所述样品，确定表示至少一对细胞之间的空间接近度的交互分数，所述至少一对细胞的第一成员表达PD-1，而所述至少一对细胞的第二成员表达PD-L1；并记录所述交互分数；
(B)得出所述样品的视野中所有生物标志物阳性细胞的生物标志物阳性%(PBP)的值，并记录所述PBP的值；以及
(C)将所述交互分数与第一阈值进行比较，并且将所述PBP的值与第二阈值进行比较；
其中如果(1)所述交互分数大于或等于所述第一阈值或者所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，或者(2)所述交互分数大于或等于所述第一阈值并且所述PBP的值大于或等于所述第二阈值，那么所述癌症患者可能对辅助化学疗法作出积极反应。
74.如权利要求72或权利要求73所述的方法，其中所述辅助化学疗法靶向PD-1和/或PD-L1轴。
75.如权利要求72或权利要求73所述的方法，其中所述辅助化学疗法包括抗PD-1治疗、抗PD-L1治疗、IDO-1抑制治疗或它们的组合。
76.如权利要求72或权利要求73所述的方法，其中在像素尺度上评估所述空间接近度。
77.如权利要求72或权利要求73所述的方法，其中所述至少一对细胞之间的所述空间接近度在约1个像素至约100个像素的范围内。
78.如权利要求72或权利要求73所述的方法，其中所述至少一对细胞之间的所述空间接近度在约0.5µm至约50µm的范围内。
79.如权利要求72或权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹妮弗·波尔多，纳温·达卡帕加里，金俊英，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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