用于保护或治疗细菌感染患者的具有杀菌或抑菌特性的细胞外基质组合物制造技术

本发明专利技术描述了一种利用由非上皮组织和上皮组织获得的消化的或非消化的细胞外基质材料，从而减轻和治疗人和动物的细菌感染的制剂和方法。

Extracellular matrix composition with bactericidal or bacteriostatic properties for the protection or treatment of patients with bacterial infection

The invention describes a preparation and method for reducing and treating bacterial infection of human and animals by using digested or non digested extracellular matrix materials obtained from non epithelial and epithelial tissues.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于保护或治疗细菌感染患者的具有杀菌或抑菌特性的细胞外基质组合物
本文中描述的专利技术涉及用于治疗人和动物的细菌感染的组合物、其制备方法和使用方法。相关申请本申请要求于2017年3月31日提交的美国临时申请No.62/479,888的优先权和权益，出于所有的意图和目的，其全部内容以引用方式并入本文。
技术介绍
细菌感染常常会对患者的烧伤、慢性创面以及组织和器官的其他细菌感染(如肺炎)的愈合过程造成危害。然而，通常使用的预防性抗生素(如外用磺胺嘧啶银)会伴随烧伤创面感染率增加、治疗失败以及住院时间延长。理想地，有利的是在体内使用具有细菌生长抑制活性的组合物，以治疗具有局部细菌感染和全身细菌感染的烧伤创面。在这种情况中，优选通过使用这种组合物进行治疗，能够减少或消除对额外的抗生素应用的需求。下面描述了用于实现上述有益效果的组合物和方法。金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)是一种革兰氏阳性球菌，其常见于人的鼻子、呼吸道和皮肤，并且为创伤或手术后感染的常见原因之一。由于目前可获得的抗生素的广泛使用以及细菌演化，近年来出现了耐抗生素的革兰氏阳性金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)和肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniaestrains)。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是对β内酰胺类抗生素具有耐药性的任何金黄色葡萄球菌菌株，其中β内酰胺类抗生素包括青霉素类(甲氧西林、双氯西林、苯唑西林等)和头孢菌素。不能对抗这些抗生素的菌株被分类为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌或MSSA。关于MRSA对于人类健康的总体影响的最为显著的发展是其作为社区获得性感染的威胁越来越大。在过去的二十年间，MRSA由院内感染(65％的MRSA病例发生于医院环境，并且会使患者感染)发展为主要是社区获得性疾病，其使原本健康的个体受到感染并且常常会产生致命的结果。人们需要一种用于预防和治疗人和动物的此类感染的改进方法。绿脓杆菌(PA)是一种革兰氏阴性的杆状菌，其会使人和动物患有多种传染性疾病。人们开始认识到绿脓杆菌是一种临床意义上新出现的条件致病菌，其常常会造成院内感染。对于免疫受损个体，绿脓杆菌感染是会危及生命的疾病，并且绿脓杆菌的定殖在囊性纤维化患者中是严重问题。一些流行病学研究表明，由于绿脓杆菌在暴露于抗菌剂之后会产生新的耐药性，因此在绿脓杆菌的临床分离中，抗生素抗药性在不断增加。克雷伯氏菌(Klebsiella，KP)也是常见的革兰氏阴性致病菌，其会导致社区获得性细菌肺炎和8％的所有医院获得性感染。感染了肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)的肺部感染常常是坏死性感染。观察到在酒精中毒患者中，社区获得性肺炎克雷伯氏菌的死亡率在50％至接近100％的范围内。据CDC报告称，包括克雷伯氏菌属在内的耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)是紧急威胁的细菌，而MRSA和PA均被划分为严重威胁。本文中描述的专利技术包括解决了这些问题的组合物和方法，并且可应用于有必要对细菌污染或感染采用替代疗法的情况。在将支架材料、尤其是源自上皮组织的天然细胞外基质的支架材料施用于患者时，引发融合反应(integrationresponse)。细胞外基质(ECM)由结构性大分子和功能性大分子的复杂混合物构成，其在生长、发育和创伤修复中具有重要作用。来源于ECM的支架材料包括但不限于非上皮来源ECM、小肠粘膜下层(SIS)、膀胱粘膜下层(UBS)、肝脏细胞外基质(L-ECM)和膀胱基质(UBM)。美国专利No.6,576,265(出于所有目的，该专利的全部内容以引用方式并入本文中)中描述了膀胱基质为生物衍生支架细胞外基质材料，其由具有在(例如但不限于)膀胱的上皮基底膜和上皮组织的其他层中存在的结构特征和生物特征的天然分子的复杂混合物构成。UBM在多种身体系统内被用作有效支架，以促进部位适当的组织形成(site-appropriatetissueformation)，这被称为结构性重构(constructiveremodeling)。由于UBM支架能够完全被身体吸收，因而UBM支架可作为组织支架。由于支架的组成和降解动力学，对于UBM的宿主反应以适应性免疫反应为特征，在重构位点普遍存在辅助性T细胞和M2型巨噬细胞。已表明UBM的降解会释放肽片段，其能够促进结构性重构。
技术实现思路
令人惊讶的是，在本文所描述的研究中，经鉴定，源自猪膀胱的示例性ECM、尤其是膀胱基质(UBM)对于MSSA的实验室菌株表现出体外和体内细菌活性，并且对于多种MRSA、PA和KP临床分离株表现出明显的抗生物膜活性。使用小鼠模型以研究例如UBM等ECM在预防、减少和/或消除人和动物的细菌感染中的潜在应用价值。由革兰氏阳性菌(GPB)MSSA和MRSA以及革兰氏阴性菌(PA)引发的小鼠的呼吸道感染导致肺部细菌负荷显著提高，其伴随着中性粒细胞募集增多以及促炎细胞因子和趋化因子增多。然而，当通过气管滴注外源性施用UBM消化物时，显著降低了接种小鼠的细菌负荷并且减少了细菌细胞因子/趋化因子分泌，从而保护接种小鼠免于发生严重肺部感染。此外，长时间保持于室温的水重构的预配制消化UBM以及UBM的未消化微粒形式能够同样实现UBM针对GPB和由GNB引发的感染的保护功能，从而提供易获得的成品资源，以使细菌感染最小化并对其进行治疗。总而言之，下述研究结果支持了UBM作为已知疗法的替代或辅助疗法的用途，以用于在未消除哺乳动物的体内由GPB和GNB诱导所引发的感染的情况下，减轻该感染，所述感染包括但不限于人和动物的肺炎、创伤、烧伤、皮肤的持续性感染、粉碎性骨折、膀胱炎、蜂窝织炎、局部和全身细菌感染以及院内感染。在一个方面，本文所描述的专利技术涉及治疗患者的例如(但不限于)呼吸道感染等细菌感染的方法，该方法包括通过适当的途径(例如但不限于气道)施用有效剂量的非交联微粉化粉末，该非交联微粉化粉末由失活的天然细胞外基质材料获得，其优选在室温下进行处理。该失活的天然细胞外基质选自由非上皮组织、UBM、SIS和UBS组成的组。在本专利技术的一个实施方案中，微粉化粉末经过非酶法处理，并且可在室温下长时间储存，例如(但不限于)长达四周、两个月、六个月、一年、两年、五年，并仍然维持其治疗动物和人细菌感染的效用。由上述微粉化粉末治疗的细菌感染可由革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌引发，所述革兰氏阳性菌为例如(但不限于)由金黄色葡萄球菌相关细菌组成的细菌，所述革兰氏阴性菌为例如(但不限于)选自由绿脓杆菌和肺炎克雷伯氏菌杆菌以及相关细菌组成的组中的细菌。呼吸道感染可位于气道，包括肺部，并且施用途径包括经由吸入途径、经由喷雾或呼吸器、鼻内滴注或通过气管内途径。或者，施用途径包括用微粉化ECM颗粒的缓冲溶液灌洗患者的气道。在另一方面，本专利技术涉及一种组合物，包含：重构材料的缓冲溶液，该缓冲溶液包含由包括上皮基底膜的失活细胞外基质材料获得的酶消化的或非酶消化的微粉化粉末本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患者的呼吸道感染的方法，包括：/n通过气道向所述患者施用有效剂量的非交联的微粉化粉末，该非交联的微粉化粉末由失活的天然细胞外基质材料获得，并且在室温下进行处理，所述失活的天然细胞外基质(ECM)选自由非上皮组织、UBM、SIS和UBS组成的组。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170331 US 62/479,8881.一种治疗患者的呼吸道感染的方法，包括：
通过气道向所述患者施用有效剂量的非交联的微粉化粉末，该非交联的微粉化粉末由失活的天然细胞外基质材料获得，并且在室温下进行处理，所述失活的天然细胞外基质(ECM)选自由非上皮组织、UBM、SIS和UBS组成的组。


2.权利要求1所述的方法，其中所述微粉化粉末是非酶法处理的。


3.权利要求1所述的方法，其中所述微粉化粉末在室温下储存至少2个月。


4.权利要求1所述的方法，其中所述微粉化粉末在室温下储存至少6个月。


5.权利要求1所述的方法，其中所述感染选自由金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和肺炎克雷伯氏菌组成的细菌组。


6.权利要求1所述的方法，其中所述感染至少位于肺部。


7.权利要求1所述的方法，其中所述气道为气管。


8.权利要求1所述的方法，其中所述施用途径为气管内或鼻内。


9.权利要求1所述的方法，其中所述施用途径为通过吸入施用。


10.权利要求1所述的方法，其中所述施用为通过喷雾施用。


11.权利要求1所述的方法，其中所述细胞外基质材料包括膀胱基质(UBM)。


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【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·韦恩·吉尔伯特，狄元璞，
申请(专利权)人：阿塞尔公司，匹兹堡大学，
类型：发明
国别省市：美国;US