利用纳米颗粒银的用于神经保护的组合物和方法技术

已发现银纳米颗粒的制剂在改善外伤性脊髓损伤的功能和行为恢复方面是有效。银纳米颗粒被提供在不可流动凝胶载体中，从不可流动凝胶载体中所述纳米颗粒以高效率释放，其被局部应用于脊髓损伤部位。发现本文所描述的银纳米颗粒制剂改变M1/M2巨噬细胞表型比率并在与精氨酸酶的组合中提供协同效应以促进被治疗的损伤部位的愈合过程，减少损伤后炎症。

Compositions and methods for neuroprotection using silver nanoparticles

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用纳米颗粒银的用于神经保护的组合物和方法本申请要求于2017年2月22日提交的美国临时申请号62/462,145的权益。这些和所有其他参考的外部材料通过引用以其整体并入本文。如果通过引用并入的参考文献中术语的定义或使用与本文提供的术语的定义不一致或相反，则本文提供的该术语的定义被视为具有控制性。
本专利技术的领域是神经学损伤的预防和/或治疗，特别是利用纳米颗粒金属。
技术介绍
背景描述包括可用于理解本专利技术的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的专利技术相关，或者具体或隐含地引用的任何出版物是现有技术。外伤性脊髓损伤(TraumaticSpinalCordInjury)(TSCI)是可导致麻痹的严重状况，是显著地影响患病个人的生活质量的状况。接触机动车辆加速TSCI已成为全球流行病，其发病率为每年每百万人中约40至80人。目前，美国有大约250,000名活着的TSCI幸存者。在中国，约有78,000人遭受脊髓损伤，并且在香港约有400名患有严重的慢性脊髓损伤的人正在康复中心接受治疗。在实际层面上，TSCI在其他方面健康的年轻成人中发病率达到最高。因此，在一名患者的一生中累积的医疗费用可能约为二百万至五百万美元(取决于损伤的严重程度)的金额。TSCI通常是交通事故、跌倒和运动损伤以及外科手术程序中的脊髓伤害(例如，脊柱畸形的矫正)的结果。脊柱受到的突然外伤产生压迫和伤害脊髓的初级损伤，断开大脑与身体之间的沟通通道，导致功能性问题如感觉丧失、神经病性疼痛、终生瘫痪进而甚至死亡。在初始机械性伤害中，身体对损伤做出应答伴随炎性反应，炎性反应通常导致继发性损伤。这样的炎性反应可能导致缺血、水肿、兴奋性中毒、缺氧、离子稳态的紊乱和细胞凋亡。该过程在损伤后数分钟内开始并在几个小时内进展，并且在最初出现不完全性脊髓综合症的患者的前8至12小时内由神经系统的恶化而显现。脊髓水肿最终将被中枢性出血性坏死所代替，这意味着不可逆的神经学损伤。TSCI继发性损伤的日常管理依赖于糖皮质激素(甲泼尼龙)的给予，其是目前在临床试验中已经发现的改善TSCI患者中结果的唯一治疗选项(1-3)。本文中的所有出版物通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请具体和单独地被指出通过引用而并入的程度相同。如果并入的引用中术语的定义或用法与本文提供的术语的定义不一致或相反，则本文提供的该术语的定义适用，而该术语在引用中的定义不适用。尽管糖皮质激素的抗炎作用，许多临床医生已对高剂量糖皮质激素治疗的全身效应，特别是关于对感染的免疫应答以及中度至重度外伤性脑/多系统损伤的患者中的免疫应答，产生了关注。还认为糖皮质激素治疗可以干扰再生过程。利鲁唑，作为神经保护药物，目前正在用于减少脊髓伤害的研究中(4-6)。然而，只有药物在对脊髓的损伤前被给予才有用(4)。已发现银纳米颗粒(即，平均直径小于1μm的银金属颗粒)在针对再生愈合过程——具体是在皮肤、肌腱和骨中——的各种体外和体内研究中，具有有益效果(11-13)。这样的研究表明，纳米颗粒形式的银的应用可以导致当这样的组织愈合时在它们中胶原沉积的改善，和机械性能的改善以及因此修复组织的功能性结果。一些研究表明，银纳米颗粒的应用可以降低细胞因子TGF-β1和IL-6(其与瘢痕形成有关)的表达，同时增加IL-10和VEGF(其与基质沉积和血管化有关)的表达(14)。还注意到在某些组织(如腹膜和跟腱)中的抗炎作用，伴随嗜中性粒细胞和巨噬细胞浸润的减少，连同TNF-α的减少。同时GAG和各种蛋白聚糖的产生被增强。然而，这些作用背后的机制尚不清楚。因此，仍然需要安全且有效的组合物和方法用于治疗外伤性脊髓损伤的继发性效应。
技术实现思路
本专利技术的主题提供了装置、系统和方法，其中银纳米颗粒(AgNPs)的制剂——银纳米颗粒可以以含有透明质酸的凝胶提供——在外伤之前、期间或之后被应用于中枢神经系统伤害(例如，由于事故和/或脊柱外科手术的并发症引起的外伤造成的脊髓损伤)的部位，以减少或预防炎症并有助于愈合和功能的恢复。发现这样的AgNPs至少部分地通过选择性杀伤M1表型细胞来更改M1和M2表型巨噬细胞之间的比率。本专利技术构思的一个实施方式是治疗神经元组织(神经组织，neuronaltissue)的方法，其中银纳米颗粒制剂被应用于需要治疗的部位，如在对神经元组织的伤害之前、期间、和/或之后的损伤(如急性脊髓损伤部位、头部损伤部位、神经损伤的部位、和中风部位)。这样的治疗可以在对神经元组织的伤害之前提供神经保护，并且如果在损伤时或损伤后应用则改善恢复和/或愈合。使用的银纳米颗粒的平均直径小于约1μm(例如，约20nm至约500nm、约500nm至约1,000nm、或约5nm至约20nm)，并且可以在药学上可接受的载体例如生物聚合物，如透明质酸中提供。药学上可接受的载体可以是液体、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、或制品(器具，appliance)。在一些实施方式中，AgNPs制剂被全身应用。在其他实施方式中，AgNPs制剂被局部应用(例如在损伤部位处或附近)。这种应用可从神经损伤时起48至96小时内进行。AgNPs制剂可以与补充疗法或治疗性化合物例如皮质类固醇、细胞因子或抗体(例如细胞特异性或细胞因子特异性抗体)组合应用。本专利技术构思的另一个实施方式是用于通过将银纳米颗粒制剂应用于需要保护免受炎症的部位，如对神经元组织的伤害后的神经元损伤(如急性脊髓损伤部位、头部损伤部位、神经损伤的部位、和中风部位)，调节M1/M2巨噬细胞平衡的方法。如果在对神经元组织的伤害之前使用，这样的方法可以提供神经保护。使用的银纳米颗粒的平均直径小于约1μm或约5nm至约20nm，并且可以在药学上可接受的载体——例如生物聚合物如透明质酸——中提供。药学上可接受的载体可以是液体、凝胶、乳膏、软膏、糊剂或制品。在一些实施方式中，AgNPs制剂被全身应用。在其他实施方式中，AgNPs制剂被局部应用(例如在损伤部位处或附近)。这种应用可从神经损伤时起48至96小时内进行。AgNPs制剂可以与补充疗法或治疗性化合物例如皮质类固醇、细胞因子、或抗体(例如细胞特异性或细胞因子特异性抗体)组合应用。本专利技术构思的另一个实施方式是将银纳米颗粒制剂与精氨酸酶组合应用的方法，其可以对需要保护免受炎症的部位提供协同效应，如由对神经元组织(例如，急性脊髓损伤部位、头部损伤部位、神经损伤的部位、中风部位、和/或外科介入部位)的伤害引起的神经元损伤的预防或治疗。在一些实施方式中，如果在对神经元组织的伤害之前被应用，则这样的治疗可以提供神经保护作用。使用的银纳米颗粒的平均直径小于约1μm或约5nm至约20nm，并且可以在药学上可接受的载体例如生物聚合物如透明质酸中提供。药学上可接受的载体可以是液体、凝胶、乳膏、软膏、糊剂或制品。在一些实施方式中，AgNPs制剂被全身应用。在其他实施方式中，AgNPs制剂被局部应用(例如在损伤部位处或附近)。这样的应用可从神经损伤时起48至96小时内进行。在一些实施方式中，应用可以在损伤之前本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.提供神经元组织的治疗的方法，所述方法包括：/n提供包含银纳米颗粒的银纳米颗粒制剂；和/n将所述银纳米颗粒制剂应用于需要治疗的部位。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170222 US 62/462,1451.提供神经元组织的治疗的方法，所述方法包括：
提供包含银纳米颗粒的银纳米颗粒制剂；和
将所述银纳米颗粒制剂应用于需要治疗的部位。


2.权利要求1所述的方法，其中所述治疗包括在对所述神经元组织伤害后神经元损伤的治疗。


3.权利要求1所述的方法，其中所述治疗包括在对所述神经元组织伤害前提供神经保护。


4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中需要治疗的所述部位选自由急性脊髓损伤部位、头部损伤部位、神经损伤部位、和中风部位组成的组。


5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述银纳米颗粒的平均直径小于约1μm。


6.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述银纳米颗粒的平均直径为约5nm至约20nm。


7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述银纳米颗粒制剂进一步包含药学上可接受的载体。


8.权利要求7所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括生物聚合物。


9.权利要求7和8中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体是选自由液体、凝胶、乳膏、软膏、糊剂和制品组成的组的形式。


10.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法包括全身应用。


11.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述方法包括定位于需要治疗的所述部位处或其附近的应用。


12.权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述应用步骤发生在神经损伤的96小时内。


13.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述应用步骤发生在神经损伤的72小时内。


14.权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述应用步骤发生在神经损伤的48小时内。


15.权利要求1至14中任一项所述的方法，进一步包括给予补充治疗剂的所述步骤。


16.权利要求15所述的方法，其中所述补充治疗剂选自由精氨酸酶、皮质类固醇、抗体、和细胞因子组成的组。


17.权利要求16所述的方法，其中所述抗体选自由细胞特异性抗体和细胞因子特异性抗体组成的组。


18.调节M1/M2巨噬细胞平衡的方法，包括：
提供包含银纳米颗粒的银纳米颗粒制剂；和
将所述银纳米颗粒制剂应用于需要治疗的部位，所述治疗提供保护免受炎症。


19.权利要求18所述的方法，其中所述治疗包括在对所述神经元组织伤害后神经元损伤的治疗。


20.权利要求18所述的方法，其中所述治疗包括在对所述神经元组织伤害前提供神经保护。


21.权利要求18至20中任一项所述的方法，其中需要保护免受炎症的所述部位选自由急性脊髓损伤部位、头部损伤部位、神经损伤部位、和中风部位组成的组。


22.权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述银纳米颗粒的平均直径小于约1μm。


23.权利要求18至22中任一项所述的方法，其中所述银纳米颗粒的平均直径为约5nm至约20nm。


24.权利要求18至23中任一项所述的方法，其中所述银纳米颗粒制剂进一步包含药学上可接受的载体。


25.权利要求24所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括生物聚合物。


26.权利要求24和25中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体是选自由液体、凝胶、乳膏、软膏、糊剂和制品组成的组的形式。


27.权利要求18至26中任一项所述的方法，其中所述方法包括全身应用。


28.权利要求18至27中任一项所述的方法，其中所述方法包括定位于需要保护免受炎症的所述部位处或其附近的应用。


29.权利要求18至28中任一项所述的方法，其中所述应用步骤发生在神经损伤的96小时内。


30.权利要求18至29中任一项所述的方法，其中所述应用步骤发生在神经损伤的72小时内。


31.权利要求18至30中任一项所述的方法，其中所述应用步骤发生在神经损伤的48小时内。


32.权利要求18至31中任一项所述的方法，进一步包括给予补充治疗剂的步骤。


33.权利要求32所述的方法，其中所述补充治疗剂选自由精氨酸酶、皮质类固醇、抗体和细胞因子组成的组。


34.权利要求33所述的方法，其中所述抗体选自由细胞特异性抗体和细胞因子特异性抗体组成的组。


35.用于治疗动物的组合物，所述组合物包含：
多个银纳米颗粒；和
不可流动凝胶形式的药物载体。


36.权利要求35所述的组合物，其中所述银纳米颗粒的平均直径小于约1μm。


37.权利要求35或36所述的组合物，其中所述银纳米颗粒的平均直径为约5nm至约20nm。


38.权利要求35至37中任一项所述的组合物，其中所述药物载体包括生物聚合物。


39.权利要求38所述的组合物，其中所述生物聚合物选自由蛋白质、多糖、淀粉和氨基糖苷组成的组。


40.权利要求39所述的组合物，其中所述氨基糖苷包括透明质酸。


41.权利要求35至40中任一项所述的组合物，其中所述药物载体进一步包括稳定剂，其中所述稳定剂被配制以防止所述银纳米颗粒的聚集。


42.权利要求41所述的组合物，其中所述稳定剂包括聚乙烯吡咯烷酮。


43.权利要求35至42中任一项所述的组合物，进一步包含选自由精氨酸酶、皮质类固醇、抗体和细胞因子组成的组的补充治疗剂。


44.权利要求35至43中任一项所述的组合物，其中所述动物是人。


45....

【专利技术属性】
技术研发人员：刘耀南，杜启峻，张文智，
申请(专利权)人：铠耀纳米银Rx香港有限公司，港大科桥有限公司，
类型：发明
国别省市：中国香港;81