治疗疼痛的方法技术

技术编号:26308692 阅读:93 留言:0更新日期:2020-11-10 20:11
提供了治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法,所述方法包括给所述受试者施用如本文中所述定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗疼痛的方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年2月12日提交的美国临时申请号62/629,308、2018年12月12日提交的美国临时申请号62/778,881和2018年12月16日提交的美国临时申请号62/780,281的权益,它们中的每一篇通过引用整体并入。
技术介绍
疼痛是一种使健康的动物避免组织损伤并防止对受伤组织的进一步损害的保护机制。在急性和慢性临床场合中,在临床场合中管理疼痛仍然是未满足的高度需求。除了急性疼痛外,在许多情况下,慢性疼痛还会持续超出其保护作用(神经性疼痛),其中患者将受益于疼痛的抑制。神经性疼痛是由感觉神经损伤引起的慢性疼痛的一种形式(Dieleman,J.P.,等人,Incidenceratesandtreatmentofneuropathicpainconditionsinthegeneralpopulation.Pain,2008.137(3):第681-8页)。神经性疼痛可分为两类,一类是由于对神经的普遍代谢损伤引起的疼痛,另一类是离散神经损伤引起的疼痛。代谢性神经病包括疱疹后神经病、糖尿病性神经病和药物诱发的神经病。离散的神经损伤适应症(indication)包括截肢后疼痛、手术后神经损伤疼痛和神经卡压损伤(nerveentrapmentinjury),如神经性背痛。当前的疼痛疗法具有疗效差和不良事件(AE)的高风险。例如,利多卡因(一种非选择性的钠通道阻滞剂)可以有效减轻疼痛,但由于以疼痛缓解所需的剂量水平施用时会产生明显的副作用,因此其应用受到限制。阿片类止痛药具有高滥用倾向,由于剂量过量而导致频繁死亡。此外,阿片类药物引起的痛觉过敏也限制了阿片类药物的长期使用。阿片类药物引起的痛觉过敏在临床实践中经常遇到,并在疼痛管理中产生重大挑战。疼痛的有限治疗选择,加之对当前护理标准风险的日益认识,凸显了对新疼痛管理疗法的需求。电压门控钠通道(NaV)参与疼痛信号传递。NaV是电信号传递的生物介质,因为它们介导许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位快速上升。这些通道在正常生理中的作用、钠通道基因突变引起的病理学状态、在动物模型中的临床前工作以及已知的钠通道调节剂的临床药理作用的证据都指向NaV在疼痛感觉中的重要作用(Rush,A.M.和T.R.Cummins,PainfulResearch:IdentificationofaSmall-MoleculeInhibitorthatSelectivelyTargetsNaV1.8SodiumChannels.Mol.Interv.,2007.7(4):第192-5页);England,S.,Voltage-gatedsodiumchannels:thesearchforsubtype-selectiveanalgesics.ExpertOpin.Investig.Drugs17(12),第1849-64页(2008);Krafte,D.S.和Bannon,A.W.,Sodiumchannelsandnociception:recentconceptsandtherapeuticopportunities.Curr.Opin.Pharmacol.8(1),第50-56页(2008))。NaV介导许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升,并因此参与那些细胞中的信号传递的开始(Hille,Bertil,IonChannelsofExcitableMembranes,第3版(SinauerAssociates,Inc.,Sunderland,MA,2001))。由于NaV在神经元信号的起始和传播中所起的作用,降低NaV电流的拮抗剂可以预防或减少神经信号传递,并且NaV通道已经被认为可能是在观察到过度兴奋性的情况下减轻疼痛的目标(Chahine,M.,Chatelier,A.,Babich,O.,和Krupp,J.J.,Voltage-gatedsodiumchannelsinneurologicaldisorders.CNSNeurol.Disord.DrugTargets7(2),第144-58页(2008))。几种临床上有用的镇痛药已被确定为NaV通道的抑制剂。局部麻醉药物诸如利多卡因会通过抑制NaV通道来阻断疼痛,而已被证明可有效减轻疼痛的其它化合物(诸如卡马西平、拉莫三嗪和三环抗抑郁药)也被认为通过钠通道抑制起作用(Soderpalm,B.,Anticonvulsants:aspectsoftheirmechanismsofaction.Eur.J.Pain6Suppl.A,第3-9页(2002);Wang,G.K.,Mitchell,J.,和Wang,S.Y.,BlockofpersistentlateNa+currentsbyantidepressantsertralineandparoxetine.J.Membr.Biol.222(2),第79-90页(2008))。NaV形成电压门控离子通道超家族的一个亚家族,包含9种同种型,命名为NaV1.1-NaV1.9。九种同种型的组织定位不同。NaV1.4是骨骼肌的主要钠通道,而NaV1.5是心肌细胞的主要钠通道。NaV1.7、1.8和1.9主要位于周围神经系统,而NaV1.1、1.2、1.3和1.6是在中枢和周围神经系统中都存在的神经元通道。九种同种型的功能行为是相似的,但在它们的电压依赖性和动力学行为的细节上有所不同(Catterall,W.A.,Goldin,A.L.,和Waxman,S.G.,InternationalUnionofPharmacology.XLVII.Nomenclatureandstructure-functionrelationshipsofvoltage-gatedsodiumchannels.Pharmacol.Rev.57(4),第397页(2005))。在它们的发现后,NaV1.8通道被确定为镇痛的可能靶点(Akopian,A.N.,L.Sivilotti,和J.N.Wood,Atetrodotoxin-resistantvoltage-gatedsodiumchannelexpressedbysensoryneurons.Nature,1996.379(6562):第257-62页)。从那时起,NaV1.8已被证明是钠电流的载体,其维持小DRG神经元中的动作电位放电,支持其作为多种适应症或跨多种疼痛类型的靶标的潜力(Blair,N.T.和B.P.Bean,Rolesoftetrodotoxin(TTX)-sensitiveNa+current,TTX-resistantNa+current,andCa2+currentintheactionpotentialsofnociceptivesensoryneurons.J.Neurosci.,2002.22(23):第10277-90页)。NaV1.8参与受损神经元(如驱动神经性疼痛的那些)的自发放电(Roza,C.,等人,Thetetrodoto本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法,所述方法包括以100mg至5000mg/天的量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180212 US 62/629,308;20181212 US 62/778,881;20181.治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法,所述方法包括以100mg至5000mg/天的量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐





2.根据权利要求1所述的方法,其中以500mg至5000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求2所述的方法,其中以1000mg至3000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


4.根据权利要求3所述的方法,其中在第一天以1500mg至3000mg的量和在第一天后以1000mg至2000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


5.根据权利要求4所述的方法,其中在第一天以2000mg至2500mg的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


6.根据权利要求4所述的方法,其中在第一天以约2250mg的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


7.根据权利要求4-6中的任一项所述的方法,其中在第一天后以1250mg至1750mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


8.根据权利要求4-6中的任一项所述的方法,其中在第一天后以约1500mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


9.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法,其中每天以两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


10.根据权利要求4-8中的任一项所述的方法,其中在第一天以两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


11.根据权利要求10所述的方法,其中在第一天以第一剂量和随后剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述第一剂量大于所述随后剂量。


12.根据权利要求11所述的方法,其中所述第一剂量是在1000mg至2000mg之间。


13.根据权利要求11所述的方法,其中所述第一剂量是在1250mg至1750mg之间。


14.根据权利要求11所述的方法,其中所述第一剂量是约1500mg。


15.根据权利要求11-14中的任一项所述的方法,其中所述随后剂量是在500mg至1000mg之间。


16.根据权利要求11-14中的任一项所述的方法,其中所述随后剂量是约750mg。


17.根据权利要求4-8和10-16中的任一项所述的方法,其中在第一天后每天以两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


18.根据权利要求17所述的方法,其中在第一天后以625mg至875mg/天的两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


19.根据权利要求17所述的方法,其中在第一天后以约750mg/天的两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


20.根据权利要求1所述的方法,其中以100mg至2000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


21.根据权利要求20所述的方法,其中以100mg至500mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


22.根据权利要求21所述的方法,其中以150mg至400mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


23.根据权利要求22所述的方法,其中以200mg至300mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


24.根据权利要求23所述的方法,其中以约250mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


25.根据权利要求21-24中的任一项所述的方法,其中每天以一个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


26.根据权利要求20所述的方法,其中以500mg至2000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


27.根据权利要求26所述的方法,其中以600mg至1800mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


28.根据权利要求27所述的方法,其中以700mg至1600mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


29.根据权利要求28所述的方法,其中以800mg至1400mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


30.根据权利要求29所述的方法,其中以900mg至1200mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


31.根据权利要求30所述的方法,其中以约1000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


32.根据权利要求26-31中的任一项所述的方法,其中每天以一个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


33.根据权利要求26-31中的任一项所述的方法,其中每天以两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


34.根据权利要求33所述的方法,其中以约500mg/天的两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


35.根据权利要求20所述的方法,其中在第一天以250mg至1500mg的量和在第一天后以250mg至1000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


36.根据权利要求35所述的方法,其中在第一天以500mg至1000mg的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


37.根据权利要求36所述的方法,其中在第一天以约750mg的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


38.根据权利要求35-37中的任一项所述的方法,其中在第一天后以250mg至750mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


39.根据权利要求38所述的方法,其中在第一天后以约500mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


40.根据权利要求35-39中的任一项所述的方法,其中每天以两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


41.根据权利要求35-39中的任一项所述的方法,其中在第一天以两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


42.根据权利要求41所述的方法,其中在第一天以第一剂量和随后剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述第一剂量大于所述随后剂量。


43.根据权利要求42所述的方法,其中所述第一剂量是在250mg至750mg之间。


44.根据权利要求42所述的方法,其中所述第一剂量是在400mg至600mg之间。


45.根据权利要求42所述的方法,其中所述第一剂量是约500mg。


46.根据权利要求42-45中的任一项所述的方法,其中所述随后剂量是在100mg至500mg之间。


47.根据权利要求42-45中的任一项所述的方法,其中所述随后剂量是约250mg。


48.根据权利要求35-39和41-47中的任一项所述的方法,其中在第一...

【专利技术属性】
技术研发人员:S·阿戈沃C·巴拜尔F·拜尔罗兹塞克斯B·西林乔奈J·琼斯S·莱奇纳M·里佐D·斯蒂莱斯
申请(专利权)人:沃泰克斯药物股份有限公司
类型:发明
国别省市:美国;US

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