缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗剂，移植用细胞保护剂，及生物体防腐剂制造技术

本发明专利技术提供缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗剂、移植用细胞保护剂、及生物体防腐剂。本发明专利技术涉及含有选自以下的至少一种作为有效成分的缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗剂，移植用细胞保护剂，及生物体防腐剂：式(I)(式中的各符号如说明书中所记载)所示的杂环化合物或其盐，式S＝C＝N‑R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗剂，移植用细胞保护剂，及生物体防腐剂
本专利技术涉及缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗剂，移植用细胞保护剂，及生物体防腐剂。
技术介绍
人类和动物在进化过程中可能获得了在濒临危机之际提高存活概率的能力。在雪山等遇难的人在低温状态下被发现时，即使心脏停止后已经过数小时以上也能够恢复的事例已知不在少数。在这样的事例中，可能有某种刺激触发了潜在的内在性个体保护作用。熊和松鼠等一些哺乳动物具有冬眠的能力。在冬眠期间，这些动物可以在降低体温和氧气消耗的状态下维持生命。当由于心脏停止而停止供氧时，对大脑等高耗氧组织中的细胞会造成不可逆转的损害。另一方面，心脏停止后血流的恢复引起活性氧等的产生，对组织造成很大的损害。通过人为地诱导个体低体温的低体温疗法，可以减轻这种缺氧障碍和缺血再灌注障碍。另外，已知冬眠状态下的动物对炎症、缺血再灌注障碍等具有增强的抵抗力(非专利文献1-3)。恐惧是大脑判断危险迫近时诱发的情绪；恐惧可诱发逃避行为和冻结行为(Freezing行为)，后者可降低被天敌发现的可能性，同时还诱发多种多样的生理反应。当恐惧症患者由于被施加恐惧刺激而昏厥时，心率将降低近50％(非专利文献4)。这样的恐惧情绪在人类中也与诱导强烈生理反应相关。如果处于危机中的人或动物除了低体温、低代谢之外，还能够诱导抗炎和免疫控制反应而增强对组织和个体的保护作用，则可以提高存活率。但是，尚未开发出能够诱发恐惧情绪或潜在内在性个体保护作用的技术。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利第5350496号说明书非专利文献非专利文献1：NEnglJMed346:612-613,2002非专利文献2：LancetNeurol2:410-416,2003非专利文献3：NatRevNeurosci13:267-278,2012非专利文献4：PsychosomMed23:493-507,1961非专利文献5：Nature450:503-508,2007非专利文献6：Cell163:1153-1164,2015专利技术概述专利技术要解决的课题本专利技术的目的是提供诱发恐惧情绪性或潜在内在性的个体保护作用的技术，并提供缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗剂，移植用细胞保护剂，及生物体防腐剂。解决问题的手段恐惧情绪是由先天和后天的机制控制的。本专利技术人已经发现，在鼻腔中，先天和后天的气味信息通过分离的神经回路传递到大脑以控制行为(非专利文献5)。这一发现证明了负责气味的先天行为控制的神经回路的存在，由此推翻了一直以来的常识，即针对气味的行为由后天的学习和经验决定。如果对气味的反应是先天地受控制的，那么就可以通过开发作用于这种遗传机制的气味分子来开发能够按意愿来控制行为的技术。实际上，本专利技术人在世界上首次成功开发了“噻唑啉相关恐惧气味(thiazoline-relatedfearodors，tFOs)”，这是一种人工气味分子，可引起极强的先天性恐惧情绪(专利文献1，非专利文件6)。tFOs的开发，使得详细地阐明迄今为止难以阐明的先天性恐惧情绪的控制机制以及先天性恐惧情绪引起的生理反应成为可能。嗅觉引起的先天性和后天性恐惧刺激均引起相似程度的冻结行为。但是已经知道，若以生理反应为指标，只有先天性恐惧刺激才能引起体温和心率降低。此外已经知道，对于本专利技术的以下通式表示的先天性恐惧或潜在的内在性个体保护作用有关的化合物群组(杂环化合物及异硫氰酸酯化合物)，通过嗅闻或通过腹腔内施用这些化合物，可以抑制缺氧障碍、缺血再灌注障碍和炎症。另一方面，本专利技术人发现诱导恐惧影响或潜在的内在性个体保护作用的化合物具有激活TRPA1(瞬时受体电位锚蛋白1)的特性，阐明了在TRPA1敲除小鼠中，恐惧情绪性和潜在的内在性个体保护作用被部分抑制。这些结果表明，一部分恐惧情绪和潜在内在性的个体保护作用是通过TRPA1基因被控制的。TRPA1基因广泛存在于生物中，包括本专利技术的技术可进行缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗或使用移植用细胞保护剂的人、家畜等哺乳动物中，以及鸟类、鱼类乃至昆虫等。即，本专利技术涉及以下。1、缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗剂，移植用细胞保护剂，或生物体防腐剂，其含有选自以下的至少一种作为有效成分：[化学式1]式(I)中，环A为含有选自氮原子、任选氧化的硫原子及氧原子的1个或2个杂原子的5至7元杂环；R1、R2、R3及R4各自独立为：氢原子，C1-6烷基，卤素原子，氨基，-SH，C1-6烷基硫基，C2-6烯基硫基，C1-6烷基-羰基，甲酰基，C6-10芳基，C1-6烷氧基羰基，5或6元杂芳基，或氧代基；R1及R2可彼此结合形成任选取代的5或6元环；n为0、1、或2；及，式(II)所示的异硫氰酸酯化合物S＝C＝N-R5(II)式(II)中，R5为C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、或5或6元杂芳基。2、项1中记载的剂，其中，环A为噻唑啉，噻唑，噻唑烷，硫吗啉，噻吩，吡咯，吗啉，氮杂环庚烷，吡啶，吡嗪，呋喃，2,3-二氢-4H-1,4-噻嗪，或咪唑。3、项1或2中记载的剂，其中，有效成分为式(I)所示的杂环化合物或其盐。4、项1中记载的剂，其中，有效成分为式(II)所示的异硫氰酸酯化合物。5、项1～4中任一项中记载的剂，其为缺氧障碍或缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗剂。6、项1～4中任一项中记载的剂，其为移植用细胞保护剂。7、项1～4中任一项中记载的剂，其为生物体防腐剂。8、项1～7中任一项中记载的剂，其用于鼻腔施用。9、缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗剂，其含有TRPA1激动剂作为有效成分。10、移植用细胞保护剂，其含有TRPA1激动剂作为有效成分。11、生物体防腐剂，其含有TRPA1激动剂作为有效成分。12、项9～11中任一项中记载的药剂，其用于鼻腔施用。13、选自前述式(I)所示的杂环化合物或其盐及前述式(II)所示的异硫氰酸酯化合物的至少一种化合物，其用于缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗。14、选自前述式(I)所示的杂环化合物或其盐及前述式(II)所示的异硫氰酸酯化合物的至少一种化合物用作移植用细胞保护剂或生物体防腐剂的用途。15、TRPA1激动剂，其用于缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗。16、TRPA1激动剂用作移植用细胞保护剂或生物体防腐剂的用途。17、选自前述式(I)所示的杂环化合物或其盐及前述式(II)所示的异硫氰酸酯化合物的至少一种化合物在制备缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗剂，移植用细胞保护剂，或生物体防腐剂中的用途。18、TRPA1激动剂在制备缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗剂，移植用细本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗剂，移植用细胞保护剂，或生物体防腐剂，其含有选自以下的至少一种作为有效成分：/n-式(I)所示的杂环化合物或其盐/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180316 JP 2018-0497611.缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗剂，移植用细胞保护剂，或生物体防腐剂，其含有选自以下的至少一种作为有效成分：
-式(I)所示的杂环化合物或其盐
[化学式1]



在式(I)中，
环A为含有选自氮原子、任选氧化的硫原子及氧原子的1或2个杂原子的5至7元杂环；
R1、R2、R3及R4各自独立为氢原子，C1-6烷基，卤素原子，氨基，-SH，C1-6烷基硫基，C2-6烯基硫基，C1-6烷基-羰基，甲酰基，C6-10芳基，C1-6烷氧基羰基，5或6元杂芳基，或氧代基；R1及R2可彼此结合形成任选取代的5或6元环；
n为0、1、或2；
和
-式(II)所示的异硫氰酸酯化合物
S＝C＝N-R5(II)
在式(II)中，R5为C1-6烷基，C1-6卤烷基，C2-6烯基，C6-10芳基，或5或6元杂芳基。


2.权利要求1中记载的剂，其中，环A为噻唑啉，噻唑，噻唑烷，硫吗啉，噻吩，吡咯，吗啉，氮杂环庚烷，吡啶，吡嗪，呋喃，2,3-二氢-4H-1,4-噻嗪，或咪唑。


3.权利要求1或2中记载的剂，其中，有效成分为式(I)所示的杂环化合物或其盐。


4.权利要求1中记载的剂，其中，有效成分为式(II)所示的异硫氰酸酯化合物。


5.权利要求1～4中任一项中记载的剂，其为缺氧障碍或缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗剂。


6.权利要求1～4中任一项中记载的剂，其为移植用细胞保护剂。


7.权利要求1～4中任一项中记载的剂，其为生物体防腐剂。


8.权利要求1～7中任一项中记载的剂，其用于鼻腔施用。


9.缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗剂，其含有TRPA1激动剂作为有效成分。


10.移植用细胞保护剂，其含有TRPA1激动剂作为有效成分。


11.生物体防腐剂，其含有TRPA1激动剂作为有效成分。


12.权利要求9～11中任一项中记载的剂，其用于鼻腔施用。


13.用于缺氧障碍、缺血再灌注障碍或炎症的预防或治疗的选自以下的至少一种化合物：
-式(I)所示的杂环化合物或其盐，
[化学式2]



式(I)中，各符号如权利要求1所定义；
及
-式(II)所示的异硫氰酸酯化合物，
S＝C＝N-R5(II)
式(II)中，R5如权利要求1所定义。


14.选自以下的至少一种化合物用作移植用细胞保护剂或生物体防腐剂的...

【专利技术属性】
技术研发人员：小早川高，小早川令子，
申请(专利权)人：脑科学香料株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP