通过刺激IL-12产生治疗癌症制造技术

本发明专利技术涉及用于刺激IL‑12产生和IFN‑γ产生的化合物和组合物，该化合物选自：N‑[2‑{4‑[6‑氨基‑5‑(2，4‑二氟苯甲酰基)‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基]‑3，5‑二氟苯基}乙基)‑L‑丙氨酸叔丁酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；以及N‑[2‑{4‑[6‑氨基‑5‑(2，4‑二氟苯甲酰基)‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基]‑3，5‑二氟苯基}乙基)‑L‑丙氨酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过刺激IL-12产生治疗癌症专利
本专利技术涉及用于刺激IL-12产生和IFN-γ产生的化合物。专利技术背景白细胞介素12(IL-12)是一种多效性细胞因子，其作用在先天免疫和适应性免疫之间建立了联系。由于桥接先天性和适应性免疫，并有效刺激IFN-γ(一种协调抗癌防御自然机制的细胞因子)的产生，IL-12是肿瘤微环境中的重要细胞因子。人类中IL-12的主要来源是活化的抗原呈递细胞，例如树突细胞和造血吞噬细胞(单核细胞，巨噬细胞，还有嗜中性粒细胞)。生物活性的异二聚体IL-12p70作用于NK和T细胞增加IFN-γ的产生，IFN-γ是IL-12作用的最有效介体。IL-12作用的其他重要要素如下：刺激活化的NK细胞、CD8+和CD4+T细胞的生长和细胞毒性，将CD4+Th0细胞的分化转移到Th1表型；增强针对肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)；以及诱导IgG并抑制B细胞产生IgE。但是，其他几种机制也对IL-12的抗肿瘤活性有大贡献。这些是通过诱导抗血管生成细胞因子和趋化因子产生、重塑肿瘤周围胞外基质和肿瘤基质、重编程髓样来源的抑制细胞以及MHCI类分子的加工改变和表达增加的有效抗血管生成作用。所有上述机制在针对肿瘤的应答过程中都趋于一致，并推定为IL-12高效抗肿瘤作用的原因。如下所述，已知IL-12在几种癌症的治疗中是有益的。头颈癌：在一项对30例先前未经治疗的HNSCC患者的研究中，将重组IL-12注射到原发性肿瘤中显示增加了天然杀伤细胞的数量并改变了10位经治疗的患者淋巴结中B细胞的分布。这些效应包括淋巴细胞从外周血到颈部淋巴结的重新分布；天然杀伤细胞显著增加和淋巴结和原发肿瘤中的细胞百分比降低；以及淋巴结IFNγ-mRNA增加128-倍。最终，在接受IL-12治疗的患者的淋巴结中，Th2分布转换为Th1分布。(C.M.VanHerpen，M.Looman，M.Zonneveld等人，“Intratumoraladministrationofrecombinanthumaninterleukin12inheadandnecksquamouscellcarcinomapatientselicitsaT-Helper1profileinthelocoregionallymphnodes，”ClinicalCancerResearch，10(8)2626-2635，2004.)黑素瘤：由IL-12引发的效应T细胞显著降低了小鼠中充分建立的s.c.B16-F10黑素瘤肿瘤生长，并显著增加了对高度免疫抵抗的已建立的颅内肿瘤的存活率。CD8+T细胞对肿瘤生长的控制取决于IL-12-介导的高亲和力IL-2R(CD25)的上调，以及随后对IL-2刺激的敏感性增加。最终，由IL-12-引发的人PBMC生成了在表型和功能上均与IL-12-引发的小鼠肿瘤特异性T细胞类似的特异性T细胞。(D.N.Lisiero，H.Soto，L.M.LiauandR.M.PrinsEnhanced“SensitivitytoIL-2SignalingRegulatestheClinicalResponsivenessofIL-12-PrimedCD8+TCellsinaMelanomaModel”JImmunol2011，186(9)5068-5077.)肾：与脉冲IL-2联合施用的IL-12诱导原发性和转移性Renca肿瘤快速和完全消退(J.M.Wigginton，K.L.，Komschlies，T.C.Back，J.L.Franco，M.J.，Brunda，R.H.Wiltrout“AdministrationofInterleukin，12WithPulseInterleukin2，andtheRapidandComplete，EradicationofMurine，RenalCarcinoma”JournaloftheNationalCancerInstitute，1996，88(1)，38-43.)前列腺：也显示人IL-12融合蛋白特异性靶向转移性前列腺癌异种移植物在移植有人淋巴细胞激活的杀伤细胞的SCID小鼠中有效。(S.D.Gillies，Y.Lan，J.S.Wesolowski，X.Qian，R.A.Reisfeld，S.Holden，M.SuperandK-M.Lo“Antibody-IL-12FusionProteinsAreEffectiveinSCIDMouseModelsofProstateandColonCarcinomaMetastases”JImmunol.1998，160(12)，6195-6203.)乳腺：白细胞介素-12(IL-12)基因疗法在包括4T1乳腺腺癌在内的几种同系鼠肿瘤模型中诱导了强大的抗肿瘤作用。(RakhmilevichAL，JanssenK，HaoZ，SondelPM，YangN-S.“Interleukin12genetherapyofaweaklyimmunogenicmousemammarycarcinomaresultsinreductionofspontaneouslungmetastasesviaaTcellindependentmechanism”CancerGeneTher2000，7(6)，826-38.)膀胱：在抗肿瘤研究中，用壳聚糖/IL-12四次膀胱内治疗后，88％-100％的患有原位膀胱肿瘤的小鼠被治愈。38％-60％的小鼠单独用IL-12治疗。(D.A.Zaharoff，B.S.Hoffman，H.B.Hooper，C.J.BenjaminJr.，K.K.Khurana，K.W.Hance，C.J.Rogers，P.A.Pinto，J.SchlomandJ.W.Greiner“IntravesicalImmunotherapyofSuperficialBladderCancerwithChitosan/Interleukin-12”CancerRes2009，69(15)，6192-9.)卵巢：小鼠IL-12治疗导致移植有人类卵巢癌的SCID小鼠出现明显的肿瘤生长延迟和肿瘤消退。(D.F.Silver，R.E.Hempling，M.S.Piver，E.A.Repasky“EffectsofIL-12onHumanOvarianTumorsEngraftedintoSCIDMice”GynecologicOncology，1999，72(2)，154-160.)胰腺：在导管性胰腺癌的鼠模型中，单次肿瘤内注射AdIL-12/B7.1导致延长的免疫应答并介导80％受治疗的动物完全消退。(PützerB.M.，F.，HittM.M.，StieweT.，EscheH.ImprovedtreatmentofpancreaticcancerbyIL-12andB7.1costimulation：antitumorefficacyandimmunoregulationinanonimmunogenictumormodel.Mol.Ther.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于刺激IL-12产生和IFN-γ产生的化合物，该化合物选自：/nN-[2-{4-[6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苯基}乙基)-L-丙氨酸叔丁酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；以及/nN-[2-{4-[6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苯基}乙基)-L-丙氨酸。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170831 GB 1713975.91.用于刺激IL-12产生和IFN-γ产生的化合物，该化合物选自：
N-[2-{4-[6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苯基}乙基)-L-丙氨酸叔丁酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；以及
N-[2-{4-[6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苯基}乙基)-L-丙氨酸。


2.根据权利要求1应用的化合物，其中该化合物为N-[2-{4-[6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苯基}乙基)-L-丙氨酸叔丁酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。


3.根据权利要求1或权利要求2应用的化合物，其中该化合物为N-[2-{4-[6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苯基}乙基)-L-丙氨酸叔丁酯的乙磺酸盐。


4.用于刺激IL-12产生和IFN-γ产生的组合物，其中该组合物包含权利要求1-3任一项中所定义的化合物与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。


5.用于通过刺激IL-12产生来预防或治疗细胞增殖性疾病的化合物，该化合物选自：
N-[2-{4-[6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苯基}乙基)-L-丙氨酸叔丁酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；以及
N-[2-{4-[6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苯基}乙基)-L-丙氨酸。


6.根据权利要求5应用的化合物，其中该化合物如权利要求2或权利要求3中所定义。

【专利技术属性】
技术研发人员：D·F·C·莫法特，M·J·佩里，S·M·安德顿，C·L·多里斯，
申请(专利权)人：巨噬细胞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB