盐酸曲美他嗪的改良释放药物组合物制造技术

本发明专利技术药物制剂技术领域，是关于盐酸曲美他嗪的改良释放药物组合物。本发明专利技术同时涉及盐酸曲美他嗪的改良释放药物组合物的制备方法。本发明专利技术的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其中该组合物包含聚环氧乙烷和多糖胶作为释放聚合物，和一种或多种可药用辅料。本发明专利技术的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物具有与上市产品近似的溶出释放性质，并具有优异的质量稳定性。

【技术实现步骤摘要】
盐酸曲美他嗪的改良释放药物组合物
本专利技术药物制剂
，是关于盐酸曲美他嗪的改良释放药物组合物。本专利技术同时涉及盐酸曲美他嗪的改良释放药物组合物的制备方法。
技术介绍
盐酸曲美他嗪，[1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazinedihydrochloride]，其化学结构式如下：盐酸曲美他嗪易溶于水以及微溶于醇。它具有两个酸度系数(pKa)4.32和8.95。它可调节离子交换和细胞外交换，纠正由缺血引起的跨细胞膜的离子异常流动，并防止由缺氧引起的细胞水肿。因此，它确保了离子泵的功能和钠钾跨膜通量，并维持了细胞内稳态。盐酸曲美他嗪在治疗上用作冠状血管舒张剂，用于预防性治疗心绞痛，在发作期间，脉络膜视网膜发作期间以及血管源性头晕(耳性眩晕，耳鸣)。作为速释制剂，盐酸曲美他嗪应每天口服，剂量为40至60mg，分次服用。它被生物体迅速吸收并消除，血浆半衰期约为6.0+/-1.4小时，时间最高值(Tmax)约为1.8+/-0.7小时。由于它的血浆半衰期较短，在实践中，每天两次或三次，每次20mg，以确保血浆水平稳定。但是由于其吸收速度快，这些立即释放的形式药物会在给药后导致血浆水平升高至最大值，并在下一次给药时回落到非常低的血浆水平，导致稳态时峰值和谷值血浆水平差异很大。在长期治疗慢性缺血性疾病中，盐酸曲美他嗪被认为是安全的药物。这迫使将速释剂型制成每日一次的持续释放制剂以达到规则和恒定的血浆水平，这也有利于患者对其治疗的依从性。美国专利4,814,176号描述了一种持续释放制剂，其包含：a)几丁质，壳聚糖或其混合物，和b)阴离子聚合物化合物，例如具有羧基，磺酸基或能够提供同等化合物的基团。它提到了曲美他嗪在这个体系中可作为实施例之一，但没有提供关于曲美他嗪作为持续释放制剂的任何详细研究。欧洲专利申请第0673649号描述了用于曲美他嗪或其一种可药用盐的延长释放的药物组合物，其特征在于曲美他嗪的延长释放是通过使用水不溶性聚合物和包衣于其上的增塑剂的混合物来控制的。储库系统含有80mg盐酸曲美他嗪。但是，对12名志愿者进行的体内生物利用度研究显示，在80mg剂量下，稳态血浆浓度(Css)约为110ng/ml。欧洲专利申请第1108424B号描述了可延长释放曲美他嗪或其可药用盐的基质片剂，其特征在于，通过使用存在于基质中的纤维素衍生物聚合物(选自羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟甲基纤维素，甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。国际专利申请第WO2002/51417号描述了曲美他嗪或其可药用盐的固体药物组合物，它包含可热成型的曲美他嗪或其可药用盐与一种或多种选自聚甲基丙烯酸酯群的聚合物混合，曲美他嗪的释放仅受所用聚甲基丙烯酸酯的性质控制。欧洲专利申请第EP1195160号描述了一种缓释基质药物片剂组合物，其包含60mg的TMZHCl和形成水解胶体的材料和/或疏水性聚合物和/或其他疏水性材料作为阻滞剂，其以持续和可再现的方式在长时间内释放TMZHCl。在口服后24小时内达到曲美他嗪持续作用的时间。通过热熔制粒制备缓释基质片剂，其包括以下步骤：a)用疏水性聚合物和/或其他疏水性材料中的至少一种将盐酸曲美他嗪制粒以形成颗粒状物质；b)其特征在于混合物是通过在40℃至120℃的温度下进行热熔制粒。本专利技术利用多个设备及多步骤过程，该过程费力，费时且具有潜在的交叉污染风险。欧洲专利申请第EP1448173A号描述了一种制备药物组合物的过程，该药物组合物包含盐酸曲美他嗪(TMZHCl)用于“每天一次”，每次60mg的新颖的组合，该制剂显示为pH独立以及无潜伏期在体外释放，该过程包括：将TMZHCl溶解在水性或水醇介质中，将粘合剂分散和/或溶解在水性或水醇介质中，将TMZHCl溶液与粘合剂分散液混合，将抗粘剂和/或助流剂添加到TMZHCl粘合剂分散体中。将分散液喷洒在惰性种子(例如糖球)上，然后干燥以获得药芯，在水性或有机溶剂中，在有或没有增塑剂和抗粘剂的情况下，用一种或多种水不溶性聚合物顺序涂覆，然后必要时在单个设备(如流化床处理机)中以连续固化方式进行干燥，以获得均匀形状和大小的未团聚微珠状的可持续釋放TMZHCl。同样，本专利技术还利用涉及多个设备及多步骤过程，这是费力的，费时的并且具有潜在的交叉污染。EP1881831A持续释放的固体药物组合物包含曲美他嗪或可药用盐，与至少一种聚环氧乙烷和至少一种润滑剂，并可与一种或多种可药用辅料组合。上述的专利/申请描述了用于制备盐酸曲美他嗪缓释剂型的各种技术/方法，例如储库系统，基质递送系统，热熔制粒法，非珍珠包衣技术。所有这些技术/过程都很费力，费时，并且可能产生交叉污染。盐酸曲美他嗪是高度水溶性的分子，需要大量的聚环氧乙烷来控制剂量的释放，以保持药物的长时间释放效能。不过，使用大量的聚环氧乙烷是有毒并且由监管机构所接受。另外，使用大量的多糖胶来控制盐酸曲美他嗪的释放会在稳定期间使制剂不稳定。因此有需要开发简单而具有成本效益的方法/技术以制备盐酸曲美他嗪的改良释放剂型。本专利技术的专利技术者在不断努力开发一种成本有效且稳定的盐酸曲美他嗪的改良释放组合物的过程中，开发了一种由聚环氧乙烷和多糖胶组成的组合物，作为用于盐酸曲美他嗪的释放聚合物，该组合物稳定并保持了盐酸曲美他嗪的长时间释放效能。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是提供稳定的盐酸曲美他嗪的改良释放组合物。另一个目的是提供简单并符合成本效益的盐酸曲美他嗪稳定改良释放组合物。本专利技术的一个实施方案涉及盐酸曲美他嗪的稳定改良释放组合物。在本专利技术的另一个实施方案中，涉及盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其包含聚环氧乙烷和多糖胶作为释放聚合物和一种或多种可药用的辅料。在本专利技术的另一个实施方案中，涉及用于制备盐酸曲美他嗪的稳定改良释放组合物的方法。本专利技术提供了盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物。本专利技术还提供了盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其中该组合物包含聚环氧乙烷和多糖胶作为释放聚合物，和一种或多种可药用辅料。根据本专利技术使用的聚环氧乙烷的分子量范围为100,000至7,000,000，可用于释放聚合物。尤其是分子量为5,000,000至7,000,000的聚环氧乙烷可用于释放聚合物。所述聚环氧乙烷在水溶液中质量浓度为1％的聚环氧乙烷，该溶液在25℃时的粘度在7,500mPa/s至10,000mPa/s之间。与组合物的总重量相比，根据本专利技术的改良释放组合物包含25-45％重量的聚环氧乙烷。用于本专利技术的多糖胶与聚环氧乙烷的质量比例为1:10至10：1。根据本专利技术的多糖胶可以选自黄原胶，瓜耳胶，琼脂，黃芪膠，刺槐豆胶中的一种及其组合。与组合物的总重量相比，根据本专利技术的改良释放组合物包含8-20重量％的黄原胶。根据本专利技术的一种或多种可药用辅料选自稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂中的一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，该组合物包含盐酸曲美他嗪，以及聚环氧乙烷和多糖胶作为释放聚合物，和一种或多种可药用辅料。/n

【技术特征摘要】
1.盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，该组合物包含盐酸曲美他嗪，以及聚环氧乙烷和多糖胶作为释放聚合物，和一种或多种可药用辅料。


2.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，所述聚环氧乙烷的分子量范围为100,000至7,000,000，当其在水溶液质量浓度为1%时，该溶液在25oC时的粘度在7,500mPa/s至10,000mPa/s之间；优选分子量为5,000,000至7,000,000。


3.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，与组合物的总重量相比，包含25-45%重量的聚环氧乙烷。


4.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，多糖胶与聚环氧乙烷的质量比例为1:10至10：1。


5.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，所述多糖胶可以选自黄原胶，瓜耳胶，琼脂，黃芪膠，刺槐豆胶及其组合，与组合物的总重量相比，多糖胶的用量为8-20重量％。


6.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，多糖胶为黄原胶，与组合物的总重量相比，包含8-20重量％的黄原胶。


7.根据权利要求1-6任一项所述的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，一种或多...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安·山多夫，
申请(专利权)人：深圳市道科思医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44