热熔挤出的替诺福韦酯药物组合物制造技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，涉及热熔挤出的替诺福韦酯药物组合物，其包含有效量的热熔挤出(HME)替诺福韦酯或可药用盐的活性剂，及所述药物组合物的制备方法。包含有效量的本发明专利技术的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐的药物组合物具有与商业形式的替诺福韦酯或可药用盐相当的生物利用度，可以实现生物等效。

【技术实现步骤摘要】
热熔挤出的替诺福韦酯药物组合物
本专利技术属于药物制剂
，涉及热熔挤出的替诺福韦酯药物组合物，其包含含有有效量的热熔挤出(HME)替诺福韦酯或可药用盐的活性剂，及所述药物组合物的制备方法。
技术介绍
替诺福韦属于一类抗逆转录病毒药物，被称为核苷酸类似物逆转录酶抑制剂，它可以阻断逆转录酶，这是一种在HIV感染者体内产生病毒至关重要的酶。替诺福韦通过与天然底物脱氧腺苷5'-三磷酸竞争，并掺入DNA后通过DNA链终止来抑制HIV逆转录酶的活性。具体而言，这些药物是合成病毒DNA所需的天然脱氧核苷酸的类似物，并且它们与天然脱氧核苷酸竞争并入到正在生长的病毒DNA链中。然而，与天然脱氧核苷酸底物不同，NRTI和NtRTIs(核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂)在脱氧核糖部分上缺少3'-羟基群。结果，在掺入NRTI或NtRTI后，下一个进入的脱氧核苷酸不能形成延伸DNA链所需的下一个5'-3'磷酸二酯键。因此，当掺入NRTI或NtRTI时，病毒DNA的合成就停止了，这一过程称为链终止。所有的NRTI和NtRTI都被归类为竞争性底物抑制剂。替诺福韦，由吉利德科学公司(GileadSciences)以商品名的富马酸替诺福韦酯(也称为替诺福韦DF，替诺福韦酯，TDF，Bis-POC-PMPA，9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐(1∶1)，也与其他抗逆转录病毒药物联合销售。美国专利第5,935,946、5,922,695、5,977,089、6,043,230、6,069,249号涉及替诺福韦，替诺福韦酯和富马酸替诺福韦酯。此外，美国专利第8409009号涉及替诺福韦酯半富马酸及其制备方法。美国专利申请第2011/0009368号公开了替诺福韦酯的各种固体形式。它涉及替诺福韦酯的固体形式和选自琥珀酸，酒石酸，糖精，柠檬酸，水杨酸的有机酸。WO2010/142761公开了替诺福韦酯的琥珀酸酯和含有替诺福韦酯的琥珀酸酯的各种剂型。WO2006135932公开了通过湿法制粒将三种药物(活性药物中间体或API)简单地组合成单一的，基本上均质的组成的初步努力未能产生化学稳定的片剂，如替诺福韦酯或可药用盐。但替诺福韦酯或可药用盐是非常不稳定的，与水或水溶液接触后会迅速降解。因此，通过湿法制粒制备包含替诺福韦酯或可药用盐以及与其他活性成分结合的组成并不合适。在替诺福韦酯或可药用盐的制剂开发过程中，由于活性成分的流动性非常差，因此无法直接压制。替诺福韦酯或可药用盐的干法制粒涉及多个压实步骤，需要进行大量研究以优化工艺。因此，需要开发一种合适的方法来制备替诺福韦酯或可药用盐的药物组合物。本专利技术涉及一种药物组合物，其包含活性剂，所述活性剂包含有效量地热熔挤出(HME)诺福韦酯或可药用盐。该组合物可以进一步包含用于制备该组成的其他添加剂。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方案涉及热熔挤出的替诺福韦酯药物组合物，其包含活性剂，所述活性剂包替诺福韦酯或可药用盐。本专利技术的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含活性剂，所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐，其中所述活性剂的存在量占药物组合物总重量的35％以上。本专利技术的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含活性剂，所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐，其中所述活性剂的重量占大于50％。本专利技术的另一个实施方案涉及一种药物成，其包含含有有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐，其包含热熔可挤出的粘合剂作为可药用添加剂。本专利技术的另一个实施方案涉及包含活性剂的药物组合物，所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐，其包含热熔可挤出粘合剂作为可药用添加剂或增塑剂。本专利技术的另一个实施方案涉及包含活性剂的药物组合物，所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐，该组合物还包含一种或多种抗HIV药物。本专利技术的另一个实施方案涉及包含活性剂的药物组合物，所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐，包括聚乙二醇，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。本专利技术的另一个实施方案涉及包含活性剂的药物组合物，所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐，所述方法包括以下步骤：a)将有效量的替诺福韦酯或可药用盐与可热熔挤出粘合剂和任何一种或多种可药用辅料混合，b)将所述混合物热熔挤出，c)可选地，与一种或多种可药用辅料混合以制备组成。本专利技术的另一个实施方案涉及一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含替诺福韦酯或可药用盐的活性剂，其中所述混合物包含有效量的替诺福韦酯或可药用盐，以及在低于替诺福韦酯或可药用盐的熔点的温度下可热熔挤出的粘合剂和可选添加一种或多种可药用辅料。本专利技术涉及一种药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包含含有有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐的活性剂。本专利技术的组成可以给予需要用于治疗HIV或AIDS的药物的患者。本文术语“替诺福韦酯或可药用盐”包括各种形式的替诺福韦酯或可药用盐，例如水合物，溶剂化物，多晶型物，异构体，立体异构体，对映异构体，外消旋体，酯，前药，复合物或混合物，以及所有本领域已知的其他形式。替诺福韦酯或可药用盐可以不同的物理形式存在，例如无定形形式一种或多种晶体形式(例如无水，溶剂化或水合形式)，不同晶体形式的混合物(例如无水，溶剂化或水合形式)或无定形混合物和晶体形式(例如无水，溶剂化或水合形式)。这些形式中的每一种都包括在本专利技术中所用的术语“替诺福韦酯或可药用盐”中。术语“可药用盐”是指对于患者例如哺乳动物可接受的盐(例如，某种在一定剂量下对哺乳动物安全的盐)。这种盐可以衍生自可药用的无机或有机碱以及可药用的无机或有机酸。制剂中包含的治疗化合物可以配制成其可药用盐。如本文所用，“可药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体治疗化合物通过制备其酸式或碱式盐而被修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基的碱金属或有机盐，例如羧酸等。可药用盐包括由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒盐包括衍生自无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磺酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等；由有机酸(例如氨基酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，糖精，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，富马酸，糖精，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，巴莫酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，磺胺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，氟萘酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸，等乙氧基等。本专利技术的可药用盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体治疗性化合物合成。通常，这些盐可以通过使上述化合物的游离酸或碱形式与预定量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。还有，理想为选择非水性介质。本文提及可用盐的清单可参照1985年由宾夕法尼亚州州伊斯顿市MackPublishingCompany出版本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，其特征在于：包含活性剂，所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐。/n

【技术特征摘要】
1.药物组合物，其特征在于：包含活性剂，所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：基于药物组合物的总重量，活性剂以大于等于35％的重量存在，优选活性剂以大于50％的重量存在。


3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物包含热熔性可挤出的一种以上粘合剂作为可药用添加剂。


4.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物可选加入一种以上增塑剂。


5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：包含活性剂，所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐，聚乙二醇，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。


6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：包含35％以上的替诺福韦酯或可药用盐，3至30％的聚乙二醇，1至20％的微晶纤维素，1至20％的...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安·山多夫，
申请(专利权)人：深圳市道科思医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44