Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与化疗药物的组合及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种药物组合物，包含Bcl‑2/Bcl‑xL抑制剂和化疗药物，以及药学上可接受的载体。本发明专利技术还提供治疗癌症的方法，该方法包括对有需要的个体施用治疗有效量的Bcl‑2/Bcl‑xL抑制剂和治疗有效量的化疗药物。本发明专利技术还提供Bcl‑2/Bcl‑xL抑制剂和化疗药物的组合在制备抗癌药物中的用途。本发明专利技术中，通过Bcl‑2/Bcl‑xL抑制剂与化疗药物的联合施用，可以获得显著增强的抗癌作用。

Combination and application of Bcl-2 / BCL XL inhibitors and chemotherapy drugs

【技术实现步骤摘要】
Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与化疗药物的组合及其应用
本专利技术涉及一种药物组合物及其在治疗癌症中的应用，以及治疗癌症的方法，所述药物组合物包含Bcl-2/Bcl-xL抑制剂和化疗药物。
技术介绍
细胞凋亡是机体清除异常或不需要的细胞的自然途径，若其受到影响则可能导致各种疾病如癌症的发生。Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡的重要调节剂。该蛋白家族包括抗细胞凋亡的蛋白，例如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1；和促细胞凋亡的分子，包括Bid、Bim、Bad、Bak和Bax。尽管正常细胞具有低表达水平的抗细胞凋亡的Bcl-2和Bcl-xL蛋白，但发现这些蛋白在许多不同类型的人类肿瘤中高度过表达，被认为可能与肿瘤的产生、发展及耐药性产生有关。目前已寻求将靶向Bcl-2和/或Bcl-xL作为癌症治疗策略。第一代Bcl-2/Bcl-xL抑制剂ABT-737和ABT-263是由美国雅培制药开发的小分子Bcl-2抑制剂。已经报道ABT-737和ABT-263以高亲和力结合Bcl-2、Bcl-xL和Bcl-w(Ki<1nM)和具有比Mcl-1和A1(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其特征在于，包含Bcl-2/Bcl-xL抑制剂和化疗药物、以及药学上可接受的载体；/n所述Bcl-2/Bcl-xL抑制剂为下述通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
20180731 CN 2018109148394;20190212 CN PCT/CN2019/01.一种药物组合物，其特征在于，包含Bcl-2/Bcl-xL抑制剂和化疗药物、以及药学上可接受的载体；
所述Bcl-2/Bcl-xL抑制剂为下述通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：



其中A环是
取代或未取代的X选自亚烷基、亚烯基、环亚烷基、环亚烯基和杂环亚烷基；
Y选自(CH2)n-N(Ra)2和
Q选自O、O(CH2)1-3、NRc、NRc(C1-3亚烷基)、OC(＝O)(C1-3亚烷基)、C(＝O)O、C(＝O)O(C1-3亚烷基)、NHC(＝O)(C1-3亚烷基)、C(＝O)NH和C(＝O)NH(C1-3亚烷基)；
Z是O或NRc；
R1和R2独立地选自H、CN、NO2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR'、SR'、NR'R”、COR'、CO2R'、OCOR'、CONR'R”、CONR'SO2R”、NR'COR”、NR'CONR”R”'、NR'C＝SNR”R”'、NR'SO2R”、SO2R'和SO2NR'R”；
R3选自H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR'、NR'R”、OCOR'、CO2R'、COR'、CONR'R”、CONR'SO2R”、C1-3亚烷基CH(OH)CH2OH、SO2R'和SO2NR'R”；
R'、R”和R”'独立地是H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、C1-3亚烷基杂环烷基或杂环烷基；
R'和R”或R”和R”'可与它们所连接的原子一起形成3-7元环；
R4是氢、卤素、C1-3烷基、CF3或CN；
R5是氢、卤素、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、羟基烷基、烷氧基或取代的烷氧基；
R6选自H、CN、NO2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR'、SR'、NR'R”、CO2R'、OCOR'、CONR'R”、CONR'SO2R”、NR'COR”、NR'CONR”R”'、NR'C＝SNR”R”'、NR'SO2R”、SO2R'和SO2NR'R”；
取代或未取代的R7选自氢、烷基、烯基、(CH2)0-3-环烷基、(CH2)0-3-环烯基、(CH2)0-3-杂环烷基、(CH2)0-3芳基和(CH2)0-3杂芳基；
R8选自氢、卤素、NO2、CN、CF3SO2和CF3；
Ra选自氢、烷基、杂烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、环烯基和杂环烷基；
Rb是氢或烷基；
Rc选自氢、烷基、取代的烷基、羟基烷基、烷氧基和取代的烷氧基；和
n、r和s独立地是1、2、3、4、5或6；
R21是SO2R2'；
R22是烷基，优选C1-4烷基,更优选甲基、丙基或异丙基；
R23是烷基，优选C1-4烷基,更优选甲基、丙基或异丙基；
R24是卤素，优选氟、氯；
R25是卤素，优选氟、氯；
R26选自H、卤素和烷基，优选氟、氯、C1-4烷基，更优选甲基、丙基或异丙基；
R21b是H或烷基,优选C1-4烷基，更优选甲基、丙基或异丙基；
n2,r2和s2独立地是1、2、3、4、5或6，更优选r2和s2均是2且n2是3、4或5,更优选n2、r2和s2均是2；和
R2'是烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基、丙基或异丙基。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，Y是式中，n是1-3的整数；
Rb是氢或C1-3烷基；
Q是O、O(CH2)1-3、C(＝O)O(CH2)1-3、OC(＝O)(CH2)1-3或C(＝O)O(C3H7)1-3。


3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述Bcl-2/Bcl-Xl抑制剂选自以下：














4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，所述Bcl-2/Bcl-Xl抑制剂是(R)-2-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)-4-(苯基硫代)丁基)哌啶-4-羰基氧基)乙基膦酸或其药学上可接受的盐，具有下述结构式：

或
(R)-1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)-氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐，具有下述结构式：





5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中，所述化疗药物选自帕比司他、放线菌素、全反式维甲酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、博莱霉素、硼替佐米、卡铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、多西他赛、5-氟尿嘧啶、脱氧氟尿苷、多柔比星、表柔比星、阿霉素、埃博霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、伊马替尼、伊立替康、氮芥、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、拓扑替康、戊柔比星、威罗菲尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和羟基喜树碱。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中，所述化疗药物选自多西他赛、5-氟尿嘧啶、帕比司他、紫杉醇、顺铂、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中，所述化疗药物为多西他赛、5-氟尿嘧啶或帕比司他。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中，该药物组合物用于癌症的治疗。


9.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂和治疗有效量的化疗药物。


10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述Bcl-2/Bcl-xL抑制剂为权利要求1～4中任一项所定义的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂；所述化疗药物为权利要求5～7中所定义的化疗药物。


11.根据权利要求9或10所述的方法，其中，所述癌症选自肾...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨大俊，翟一帆，王光凤，方东，邓静，邱妙珍，张琳，
申请(专利权)人：苏州亚盛药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32