一种琥珀酸美托洛尔的缓释片剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体涉及一种琥珀酸美托洛尔的缓释片剂及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酸美托洛尔的缓释片剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种琥珀酸美托洛尔的缓释片剂及其制备方法。
技术介绍
美托洛尔是一种选择性的β1肾上腺素受体阻断剂，用于治疗心血管系统，尤其是治疗高血压，并且以酒石酸盐和琥珀酸盐的形式提供。酒石酸美托洛尔在美国以速释片剂的形式口服给药，并以安瓿形式静脉注射。琥珀酸美托洛尔在美国作为口服给药的缓释片剂。美托洛尔的熔点非常低，酒石酸在120℃左右，琥珀酸在136℃左右。因此，美托洛尔总是在盐基溶液中生产，因为低熔点药物很难在生产环境中工作。美托洛尔游离碱以蜡状白色固体形式存在，酒石酸盐是较细的结晶物质。琥珀酸美托洛尔是一种白色结晶粉末，分子量为652.8。琥珀酸美托洛尔被归类为BCS(生物制药分类系统)1类药物，该药物具有高溶解性，高渗透性和良好的吸收性，其吸收率高于排泄物。易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；微溶于二氯甲烷和2-丙醇；几乎不溶于乙酸乙酯，丙酮，乙醚和庚烷。美托洛尔在肝脏中代谢为无活性的代谢物，并作为细胞色素肝酶CYP2D6的底物进行a-羟基化和O-去甲基化，而少量被CYP3A4代谢。在美国，琥珀酸美托洛尔的商标为是一种缓释片剂，每天服用一次。所述片剂包含多单位系统，所述系统包含在多个控释小丸中的琥珀酸美托洛尔。每个药丸充当单独的药物输送单元，并设计为在剂量间隔内连续输送美托洛尔。片剂中分别含有23.75、47.5、95和190mg琥珀酸美托洛尔，分别相当于25、50、100和200mg酒石酸美托洛尔。中的非活性成分包括二氧化硅，硬脂富马酸钠，聚乙二醇，二氧化钛，石蜡和羟甲基纤维素。美国专利号第4,927,640号描述了一种组合物，该组合物需要选自玻璃和二氧化硅且不溶于水，生理流体和通常用于静脉内输注的液体的珠。这些珠被一种或多种药物活性化合物和覆盖该活性层的控制释放的聚合物膜覆盖。美国专利号第4,957,745号描述了一种控制释放制剂，其包含多个具有可溶成分的珠，所述可溶成分包含至少95重量％/重量的美托洛尔盐。所述控制聚合物膜被描述为基本上由乙基纤维素或乙基纤维素和羟丙基-甲基纤维素的混合物组成。该专利示例了应用于二氧化硅微珠的美托洛尔盐，该微珠尺寸在150μm-250μm之间。美国专利第5,081,154号涉及一种在口服组合物中的琥珀酸美托洛尔琥珀酸酯，所述口服用组合物涂覆有在5.5以上pH下可溶的阴离子聚合物和水不溶性季铵，以取代的丙烯酸聚合物。美国专利第5,246,714号描述了用于制备包含被压制成片剂的药物活性成分的珠的组合物和方法。美国专利第8,815,285号描述了琥珀酸美托洛尔的缓释剂型，其包含惰性核，其包含用一种或多种水不溶性药学上可接受的聚合物包被的微晶纤维素球，惰性核还包括一种或多种具有一种或多种药学活性的包衣。成分和其他药学上可接受的辅料，可任选地用一种或多种控释聚合物包衣。美国专利第9,561,187号描述了包含单片基质片剂的缓释药物组合物，该片剂包含含有美托洛尔的颗粒和额外的颗粒辅料，其中该颗粒包含约：20-30％的美托洛尔，其选自琥珀酸美托洛尔和酒石酸美托洛尔；5-10％的磷酸氢钙；5-10％乳糖一水合物；5-10％醋酸预糊化淀粉；1-5％羟乙基纤维素；其中额外的颗粒状赋形剂包括约：5-15％卡波姆均聚物；和5-15％聚环氧乙烷；10-20％羟丙甲纤维素；和5-10％的甲基丙烯酸共聚物。US2007/0053983A1描述了一种口服组合物，其包含：治疗有效量的琥珀酸美托洛尔和由胶凝剂组成的亲水性聚合物基质，所述胶凝剂包括至少一种亲水性聚合物与一种或多种树胶或树胶衍生物以及药学上可接受的辅料，因此所述组合物提供琥珀酸美托洛尔或其药学上可接受的衍生物的持续或修饰释放。US2007/0202172描述了一种用于延长释放的药物组合物，其包含用活性药物成分包衣的小丸，其中每个包衣的小丸包含：a)惰性核，其包含至少约50％(w/w)的可溶性物质；b)包含活性药物成分的药物层，该层覆盖惰性核心；c)其上的控制释放层，不使用固有毒性的溶剂。理想的情况，底涂层覆盖形成惰性核心的初始芯/球。US2009/0324717描述了包含颗粒尺寸为0.2至2mm，脆度低于或等于1％的颗粒的缓释包衣颗粒，并且包含含量为10至75％的琥珀酸美托洛尔作为活性成分。重量的颗粒和至少一种选自微晶纤维素和甲基纤维素中的一种或两种的粘合剂，所述颗粒用成膜剂包衣。EP2255791A1描述了一种制备缓释药物组合物的方法，该组合物包含含有琥珀酸美托洛尔和至少两种药学上可接受的辅料的颗粒，其中一种药学上可接受的赋形剂是缓释剂；第二药学上可接受的辅料选自粘合剂，稀释剂及其混合物；琥珀酸美托洛尔为结晶形式，其D50为5至16微米，D90为50微米以下，其中将最终颗粒或滚圆颗粒进一步与至少一种药学上可接受的辅料混合并压制成片剂，理想片剂包衣。WO2005/084636A2描述了琥珀酸美托洛尔的口服控释药物组合物，其包含多个珠，所述珠包含：a)水溶性，水溶胀性或水不溶性惰性核心；b)包含美托洛尔的一层或多层药物层；c)围绕一层或多层药物层的一层或多层聚合物涂层。WO2012/052834A2描述了包含美托洛尔或其药学上可接受的盐的缓释组合物，其中该组合物包含缓释小丸，其包括：a)水溶性或水溶胀性惰性核；b)将由美托洛尔或其药学上可接受的盐组成的药物层包衣在所述核心上以获得药物颗粒；c)包含至少一种选自聚甲基丙烯酸酯，纤维素醚，纤维素酯或其混合物的水不溶性聚合物的延长释放聚合物层，以形成延长释放颗粒；片剂辅料，其包含至少两种等级的微晶纤维素，其中所述缓释小丸的溶出度在压制成片剂时基本上不受影响。与琥珀酸美托洛尔的缓释片剂有关的主要问题是溶出度的一致性，以及在压缩过程中缓释衣层的破裂。
技术实现思路
鉴于现有技术存在的问题，本专利技术的主要目的是提供其与市售片剂具有生物等效性，使用简单且可商购的方法制备的琥珀酸美托洛尔的缓释片剂。本专利技术提供了琥珀酸美托洛尔的口服延释片剂，其包含：a)包含片剂质量至少约10至20％(w/w)的惰性核心；b)将包含琥珀酸美托洛尔的药物层涂覆在所述惰性核心上以获得负载药物的小丸；c)包含至少一种水不溶性聚合物和一种粘合剂的延长释放聚合物层涂覆在负载药物的小丸上，以形成延长释放颗粒；d)将缓冲层涂覆在延长释放颗粒上；e)与至少一种其他片剂辅料混合。本专利技术提供了琥珀酸美托洛尔的口服缓释片剂，其通过包括使用流化床法/制粒和高剪切混合制粒机的方法制备。本文提供了某些范围，数值之前带有术语“约”。术语“约”在本文中用于为其后的确切数字以及与该术语后的数字接近或近似的数字提供文字支持。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与该方法所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。在提供值的范围的情况下，应理解，在该范围的上限和下限与该范围内的任何其他所述值或中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.琥珀酸美托洛尔的口服缓释片剂，其特征在于，其包含：/na)包含片剂质量至少约10至20％(w/w)的惰性核心；/nb)将包含琥珀酸美托洛尔的药物层涂覆在所述惰性核心上以获得负载药物的小丸；/nc)包含至少一种水不溶性聚合物和一种粘合剂的延长释放聚合物层涂覆在负载药物的小丸上，以形成延长释放颗粒；/nd)将缓冲层涂覆在延长释放颗粒上；/ne)与至少一种其他片剂辅料混合。/n

【技术特征摘要】
1.琥珀酸美托洛尔的口服缓释片剂，其特征在于，其包含：
a)包含片剂质量至少约10至20％(w/w)的惰性核心；
b)将包含琥珀酸美托洛尔的药物层涂覆在所述惰性核心上以获得负载药物的小丸；
c)包含至少一种水不溶性聚合物和一种粘合剂的延长释放聚合物层涂覆在负载药物的小丸上，以形成延长释放颗粒；
d)将缓冲层涂覆在延长释放颗粒上；
e)与至少一种其他片剂辅料混合。


2.根据权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于，其中所述惰性核心选自水不溶性物质，例如二氧化硅；和可溶胀的水物质，例如微晶纤维素或乳糖。


3.根据权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于，其中所述水不溶性聚合物选自乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基乙酸甲酯琥珀酸酯，乙酸纤维素，聚(甲基丙烯酸，聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1：1，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2：1，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基铵乙酯)1：2：0.2，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基铵乙基氯)1：2：0.1，甲基丙烯酸甲酯)1：1，聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1：2等或它们的混合物。


4.根据权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于，所述的水不溶性聚合物，其中所述水不溶性聚合物的存在量范围是所述片剂的约5至15％w/w。


5.根据权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚维酮或其混合物。


6.根据权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于，其中通过在常规包衣锅、或流化床处理器、或浸涂中喷雾包衣将药物层和延长释放聚合物层包衣施用到惰性核心上。


7.根据权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于，其中所述的缓冲层是使用高剪切混合制粒机进行涂覆。


8.根据权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于，所述缓冲层包含选自聚乙二醇的水溶性聚合物，所述聚乙二醇例如以市场上的聚乙二醇(Macrogol)，例如聚乙二醇3350，聚乙二醇4000或聚乙二醇6000；和一种以上的粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚维酮或其混合物。


9.根据权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于，其中在涂覆缓冲层之后，将所述延长释放颗粒与一种或多种辅料混合，所述辅料诸如稀释剂，选自微晶纤维素，乳糖的崩解剂，交联维酮，羟乙酸淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠或其混合物。


10.根据权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于，所述片剂辅料选自稀释剂、崩解剂、润滑剂，其中，稀释剂选自乳糖，微晶纤维素，甘露醇，淀粉，改性淀粉，或其混合物的，崩解剂选自微晶纤维素，交聚维酮，羟乙酸淀粉钠；润滑剂选自硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂富马酸钠，甘油山崳酸酯，滑石粉，硬脂酸锌，二氧化硅。

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【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安·山多夫，
申请(专利权)人：深圳市道科思医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44