用于亚微米级反应室的电气动力装载的系统及方法技术方案

阐述用于所关注样本至亚微米级反应室中的电气动力装载的设备及技术。实施例包含用于并行分析样本的整合式装置及相关设备。该整合式装置可包含穿过该整合式装置的表面而形成且被配置以接纳诸如核酸分子的所关注样本的至少一个反应室。该整合式装置可进一步包含相邻于该反应室而图案化的电极，这些电极产生辅助将该样本装载至该反应室中的一个或多个电场。该设备可进一步包含与该整合式装置的该表面流体密封且被配置以保持含有这些样本的悬浮液的样本贮器。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于亚微米级反应室的电气动力装载的系统及方法相关申请数据本申请要求2018年1月8日提出申请且标题为“用于电气动力样本装载的系统及方法”的第62/614,912号美国临时申请的优先权，该美国临时申请以其全文引用方式并入本文中。
本申请涉及可通过以下方式对样本执行大规模并行分析的整合式装置及相关仪器：同时将短光学脉冲提供至数万个反应室或更多反应室且自这些反应室接收荧光信号以进行样本分析。这些仪器对于护理点基因测序且对于个性化医疗而言可以是有用的。
技术介绍
能够对生物或化学样本进行大规模并行分析的仪器通常由于可包含以下各项的数个因素而限制于实验室情境：其大尺寸、缺乏可携带性、要求熟练的技术人员来操作仪器、功率需要、对受控制操作环境的需要及成本。当样本(例如，DNA)将要使用此设备来分析时，常用范式是在护理点处或在现场提取样品，将该样品发送至实验室且等待分析的结果。结果的等待时间可介于自若干小时至若干天的范围内。附图说明将参考附图阐述本申请的各种方面及实施例。应了解，各图未必按比例绘制。出现在多个图中的项在其出现的所有图中由同一附图标记指示。图1-1是根据某些实施例的整合式装置的剖面图的示意图。图2-1是根据某些实施例的具有用于电气动力样本装载的电极配置的整合式装置的剖面图的示意图。图2-2是根据某些实施例的具有用于电气动力样本装载的电极配置的整合式装置的剖面图的示意图。图2-3是根据某些实施例的具有用于电气动力样本装载的电极配置的整合式装置的剖面图的示意图。图2-4是根据某些实施例的具有用于电气动力样本装载的电极配置的整合式装置的剖面图的示意图。图2-5是根据某些实施例的具有用于电气动力样本装载的电极配置的整合式装置的剖面图的示意图。图2-6是根据某些实施例的具有用于电气动力样本装载的电极配置的整合式装置的剖面图的示意图，其中至电极的接触部形成为该整合式装置的一部分。图2-7是根据某些实施例的具有用于电气动力样本装载的电极配置的整合式装置的剖面图的示意图，其中至电极的接触部形成为该整合式装置的一部分。图2-8是根据某些实施例的具有用于电气动力样本装载的电极配置的整合式装置的剖面图的示意图，其中至电极的接触部形成为该整合式装置的一部分。图2-9是根据某些实施例的具有用于电气动力样本装载的电极配置的整合式装置的剖面图的示意图，其中至电极的通孔形成为该整合式装置的一部分。图3-1A是根据某些实施例的施加至用于电气动力样本装载的电极的电压信号的示意图。图3-1B是根据某些实施例的提供至用于电气动力样本装载的电极的电流波形的示意图。图3-2是根据某些实施例的施加至用于电气动力样本装载的电极的电压信号的示意图。图4-1A、图4-1B、图4-1C及图4-1D绘示根据某些实施例的与形成至整合式装置的导电层的接触部的方法相关联的结构。图4-2A、图4-2B及图4-2C绘示根据某些实施例的与形成至整合式装置的(若干)导电层的接触部的方法相关联的结构。图4-3绘示根据某些实施例的与形成至整合式装置的导电层的通孔的方法相关联的步骤。图4-4A、图4-4B及图4-4C绘示根据某些实施例的与形成经穿孔介电层的方法相关联的结构。图5-1A是根据某些实施例的整合式装置及仪器的方块图。图5-1B是根据某些实施例的包含整合式装置的设备的示意图。图5-2是根据某些实施例的具有反应室、光学波导及时间分仓光检测器的像素的示意图。图5-3是根据某些实施例的可发生在反应室内的例示性生物反应的示意图。图5-4是具有不同衰变特性的两个不同荧光团的发射概率曲线的曲线图。图5-5是根据某些实施例的荧光发射的时间分仓检测的曲线图。图5-6A是根据某些实施例的例示性时间分仓光检测器。图5-6B是根据某些实施例的例示性时间分仓光检测器。图5-7A是图解说明根据某些实施例的来自反应室的荧光发射的脉冲激发及经时间分仓的检测的示意图。图5-7B是根据某些实施例的在样本的重复脉冲激发之后在各种时间方格中的所累积荧光光子计数的直方图。图5-8A、图5-8B、图5-8C及图5-8D是根据某些实施例的可与四个核苷酸(T、A、C、G)或核苷酸类似物对应的不同直方图。具体实施方式I.导论本申请的方面涉及能够并行分析若干样本(包含识别单分子及核酸测序)的整合式装置、仪器及相关系统。这些系统可是紧凑的、容易携载的且容易操作的，从而允许医师或其他提供者容易地使用该系统且将该系统运送至可需要护理的所需位置。样本的分析可包含用一或多个荧光标志来标记该样本或相关联组份(例如，反应组份)，该一或多个荧光标志可用于检测该样本及/或识别该样本的单分子(例如，作为核酸测序的一部分的单独核苷酸识别)。荧光标志可响应于用激发光(例如，具有可将该荧光标志激发至受激发状态的特性波长的光)照射该荧光标志而受到激发，且若该荧光标志受到激发，则发射发射光(例如，通过自受激发状态返回至基态而由该荧光标志发射的具有特性波长的光)。该发射光的检测可允许识别该荧光标志，且因此识别由该荧光标志来标记的样本或与该样本相关联的分子。根据某些实施例，该仪器可能够进行大规模并行样本分析且可被配置以同时处置数万个样本或更多样本。专利技术人已认识到且了解到，具有被配置以接纳该样本的反应室的整合式装置及形成于该整合式装置上的整合式光学器件及被配置以与该整合式装置相接口的仪器可用于实现此数目的样本的分析。该仪器可包含一或多个激发光源，且该整合式装置可与该仪器相接口，使得使用形成于该整合式装置上的整合式光学组件(例如，波导、光学耦合器、分光器)将该激发光递送至反应室。这些光学组件可改善照射跨越该整合式装置的反应室的均匀性且可减小原本可能需要的外部光学组件的大数目。此外，专利技术人已认识到且了解到，将光检测器整合于该整合式装置上可改善来自反应室的荧光发射的检测效率且减小原本可能需要的光收集组件的数目。在单分子分析的上下文中，在将所关注样本或所关注分子(例如，模板核酸)自悬浮液中的其他分子当中分开以用于装载于各个反应室中时可能会出现挑战。专利技术人已认识到且了解到，将所关注分子自悬浮液中的其他分子当中隔离可通过将该整合式装置的反应室形成为适当地定大小且成形为允许单独分子的隔离而实现。以此方式，用户可在具有反应室的阵列的该整合式装置的表面上沉积用于分析的悬浮液，使得各个反应室可具有通过扩散而接纳该悬浮液的单分子的高概率。在某些实施方案中，反应室可适当地定大小且成形为使得各个反应室所接纳的分子数目的分布可允许反应室接纳0个、1个、2个或更多个分子。作为示例，所关注分子的分布可近似帕松(Poisson)分布，其中这些反应室的一定比例(例如，大致35％)接纳单分子。在该整合式装置的某些实施方案中，反应室相对于波导定位，使得经过该波导传播的激发光耦合至该反应室且照射用于标记分子的荧光标志。另外，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种整合式装置，其包括：/n反应室，其穿过该整合式装置的表面而形成；以及/n至少一个导电层，其形成与该反应室相邻设置的至少一个电极，其中该至少一个电极在被偏压时产生辅助将样本装载至该反应室中的至少一个电场。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180108 US 62/614,9121.一种整合式装置，其包括：
反应室，其穿过该整合式装置的表面而形成；以及
至少一个导电层，其形成与该反应室相邻设置的至少一个电极，其中该至少一个电极在被偏压时产生辅助将样本装载至该反应室中的至少一个电场。


2.如权利要求1所述的整合式装置，其中该反应室的最大尺寸小于一微米。


3.如权利要求1所述的整合式装置，其中该至少一个电极设置为产生电场，该电场在通向该反应室的开口的500nm内的第一区域中具有与该第一区域外部的第二区域相比增加的强度。


4.如权利要求1所述的整合式装置，其中该电场辅助装载来自在该反应室上方放置为与该表面接触的悬浮液的样本。


5.如权利要求1至4中任一项所述的整合式装置，其中该反应室被配置以保持仅一个样本以用于分析该样本。


6.如权利要求1至4中任一项所述的整合式装置，其中该反应室的底部在距光学波导一微米内终止。


7.如权利要求1至4中任一项所述的整合式装置，其中该至少一个导电层中的第一导电层被图案化以形成与该反应室相邻的两个电极，其中该两个电极在被偏压时产生主要横向定向的电场。


8.如权利要求1至4中任一项所述的整合式装置，其进一步包括：
在该反应室下方在基板中的半导体区域；
光检测器，其形成于该半导体区域中；以及
导电互连件，其连接至该光检测器，其中该导电互连件是该至少一个导电层中的第一导电层。


9.如权利要求1至4中任一项所述的整合式装置，其中该表面包括该至少一个导电层中的第一导电层的表面。


10.如权利要求1至4中任一项所述的整合式装置，其中该反应室延伸穿过该至少一个导电层中的一个或多个导电层。


11.如权利要求1至4中任一项所述的整合式装置，其进一步包括形成于该反应室的侧壁上且电耦合至该至少一个导电层中的第一导电层的导电材料。


12.如权利要求1至4中任一项所述的整合式装置，其进一步包括：
介电层，其形成于该至少一个导电层中的第一导电层与第二导电层之间；以及
该介电层中的开口，其与该反应室重迭，其中该介电层中的该开口的尺寸小于该反应室在该表面处的开口的尺寸。


13.如权利要求1至4中任一项所述的整合式装置，其中该至少一个导电层包括含有铝和/或钛的第一层，该第一层与含有氮化钛的第二层接触。


14.如权利要求1至4中任一项所述的整合式装置，其中该反应室的底部表面与该至少一个导电层中的第一导电层之间的距离小于400nm。


15.如权利要求1至4中任一项所述的整合式装置，其中该至少一个导电层包括：
第一导电层，其位于该整合式装置的该表面处；以及
第二导电层，其位于该表面下方且通过介电材料与该第一导电层分开，其中该反应室延伸穿过该第一导电层及该第二导电层。


16.如权利要求15所述的整合式装置，其中该第二导电层在横向方向上自该反应室延伸不多于三微米，不包含连接至该第二导电层的任何导电互连件。


17.如权利要求1至4中任一项所述的整合式装置，其进一步包括垂直地且与该反应室相邻地形成的导电通孔，其中该导电通孔将该至少一个导电层中的第一导电层连接至该反应室下方的导电互连件。


18.如权利要求1至4中任一项所述的整合式装置，其中该反应室是设置于该整合式装置的该表面上且具有与该反应室相同的结构的多个反应室中的一个，且其中该至少一个导电层进一步形成与该多个反应室中的每一反应室相邻设置的至少一个电极。


19.如权利要求18所述的整合式装置，其进一步包括偏压电路，该偏压电路形成于该整合式装置上且设置为对该多个反应室中的每一反应室处的第一电极提供相同偏压。


20.如权利要求18所述的整合式装置，其进一步包括偏压电路，该偏压电路形成于该整合式装置上，且设置为：对由该至少一个导电层中的第一导电层在第一反应室群组中的每一反应室处形成的第一电极独立于由该第一导电层在第二反应室群组中的每一反应室处形成的第一电极而提供偏压。


21.如权利要求18所述的整合式装置，其进一步包括偏压电路，该偏压电路形成于该整合式装置上，且设置为：对由该至少一个导电层中的第一导电层在该多个反应室中的反应室处形成的第一电极独立于由该导电层在该多个反应室中的任一其他反应室处形成的第一电极而提供偏压。


22.如权利要求1至4中任一项所述的整合式装置，其进一步包括偏压电路，该偏压电路形成于该整合式装置上且设置为对该至少一个电极中的第一电极以及对第二电极提供第一偏压以产生辅助将样本装载至该反应室中的第一电场以及第二电场，该第二电场不同于该第一电场。


23.如权利要求1至4中任一项所述的整合式装置，其进一步包括与该表面流体密封且被配置以保持包括多个所述样本的悬浮液的样本贮器。


24.如权利要求23所述的整合式装置，其进一步包括被配置以接触该样本贮器中的悬浮液的外部电极。


25.一种用于分析样本的设备，该设备包括整合式装置，该整合式装置具有：
反应室，其穿过该整合式装置的表面而形成；以及
至少一个导电层，其形成与该反应室相邻设置的至少一个电极，其中该至少一个电极在被偏压时产生辅助将样本装载至该反应室中的至少一个电场。


26.如权利要求25所述的设备，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔纳森·M·罗斯伯格，陈国钧，杰瑞米·拉基，亚历山大·戈里亚诺夫，杰勒德·施密德，阿里·卡比里，托德·雷亚里克，J·C·舒尔茨，法席德·加塞米，基斯·G·法夫，
申请(专利权)人：宽腾矽公司，
类型：发明
国别省市：美国;US