特立帕肽类似物制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及特立帕肽类似物。本发明专利技术通过在特立帕肽N端的13位，26位和/或27位发生修饰和/或氨基酸替换，得到一类新的特立帕肽类似物，具有增强的细胞透膜能力，能够用于口服给药。

【技术实现步骤摘要】
特立帕肽类似物
本专利技术属于医药领域，具体涉及特立帕肽类似物。
技术介绍
目前，骨质疏松在老年人群中的发病率仅次于糖尿病和老年痴呆，跃居老年性疾病的第三位，因此，治疗骨质疏松药物的开发也成为研究的热点。治疗骨质疏松的药物主要可以分为以下三类：1.促进骨矿化药物，例如维生素D与钙制剂等；2.抑制骨吸收的药物，如双膦酸盐、迪诺单抗、雌激素类、降钙素等；3.促进骨形成的药物，主要为甲状旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)及其类似物，钙离子受体拮抗剂、抗硬骨素单克隆抗体等。其中甲状旁腺素已经成为治疗绝经后妇女骨质疏松疾病的首选药。甲状旁腺素是一种由甲状旁腺上皮细胞合成、储存和分泌的由84个氨基酸组成的多肽，其主要的生理功能为促进骨形成，动员血钙入骨以及促进肾小管和胃肠道对钙的重吸收，从而起到治疗骨质疏松的目的。当甲状旁腺素PTH(1-84)进入到人体内将会被很快代谢成N端PTH(1-34)片段，该片段具有完整的生理学活性，能够与组织相应特异性受体结合从而发挥生物学作用。由于PTH(1-34)具有与甲状旁腺素相同的生理活性，因此也被开发成药用于骨质疏松的治疗。特立帕肽(Teriparatide，商品名Forteo)是由美国EliLilly公司研发的重组PTH(1-34)，2002年FDA批准其上市，2013年在中国上市(复泰奥)，其氨基酸序列为H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH，该产品被批准用于绝经后妇女骨质疏松症，初期或性腺机能减退的男性骨质疏松症患者以及持久性、全身性糖皮质激素有关的骨质疏松患者的治疗。目前特立帕肽上市剂型为注射剂，采用低剂量间歇性的给药方式，需要每天进行一次皮下注射，这给患者带来了较大的痛苦。如果能够实现特立帕肽的口服化给药则能够大大提高患者的临床顺应性。然而，对于口服多肽类药物，其在体内的生物利用度较低，主要原因在于：(1)胃肠道复杂的酶环境使多肽易在胃肠道内发生降解；(2)分子量大且不易通过粘膜层；(3)缺乏脂溶性，渗透性差难以透过小肠上皮细胞进入体循环。通过脂酰化对多肽进行修饰，能够增加多肽亲脂性，从而有利于多肽透过胃肠道细胞进入体循环。与此同时，胃肠道细胞表面存在一些受体，利用配体对多肽进行化学修饰，配体与受体实现特异性结合从而有助于多肽穿透细胞，例如胆酸(钠离子依赖型胆酸转运体ASBT)与生物素(钠离子依赖型生物素受体)。US9993430B2专利中通过对GLP-1进行脂酰化的修饰，增加多肽的亲脂性，并与渗透促进剂SNAC共同作用提高了了GLP-1多肽的口服生物利用度；Y.W.Choet.al/Lancet2(2012)报道了一款口服胰岛素IN-105，通过在β链上Lys29上修饰了一段PEG-脂肪酸两亲性侧链从而增加了胰岛素的亲脂性，实现了胰岛素的口服给药方式；US20110014247中通过加入5-CNAC作为渗透促进剂能够与多肽以非共价键形成一种复合物，增加多肽的亲脂性使其胃肠道渗透作用提高；US8962015中通过生物素作为靶头协助将载药脂质体穿透单细胞层，提高了口服多肽的生物利用度。通过增加脂溶性以提高多肽的细胞渗透作用目前已经在口服多肽领域得到了广泛应用，然而化学修饰的方式有可能会造成多肽构象上的改变，从而导致多肽活性的丧失。因此在对多肽进行修饰时，保持多肽的活性也就成为了关键。
技术实现思路
本专利技术专利申请涉及特立帕肽类似物，所述类似物是在特立帕肽N端的13位，26位和/或27位发生修饰和/或氨基酸替换。在一个方面，本申请提供特立帕肽类似物，所述类似物是在特立帕肽N端的13位、26位和/或27位的一个、两个或三个赖氨酸上发生修饰。在一些方案中，所述修饰是酰化修饰。在一些方案中，所述修饰位点位于特立帕肽N端的13位、26位以及27位的三个赖氨酸中的一个、两个或三个。在一些方案中，所述修饰位点位于特立帕肽N端的13位、26位以及27位的三个赖氨酸上分布的三个游离ε-氨基中的一个、两个或三个。在一些方案中，用于酰化修饰特立帕肽的脂肪链结构通式为：HOOC-(AEEA)m-(Xaa)n-R1，其中，Xaa为D-丙氨酸(D-Ala)，β-丙氨酸(β-Ala)，4-氨基丁酸(GABA)，2-氨基异丁酸(Aib)，2-氨基丁酸(Abu)，精氨酸(Arg)，天冬氨酸(Asp)，天冬酰胺(Asn)，半胱氨酸(Cys)，D-谷氨酸(D-Glu)，γ-谷氨酸(γ-Glu)，谷氨酰胺(Gln)，甘氨酸(Gly)，组氨酸(His)，异亮氨酸(Ile)，亮氨酸(Leu)，赖氨酸(Lys)，脯氨酸(Pro)，苯丙氨酸(Phe)，丝氨酸(Ser)，酪氨酸(Tyr)，苏氨酸(Thr)，色氨酸(Trp)，缬氨酸(Val)，蛋氨酸(Met)中的一种或几种或缺省。m为0,1,2,3,4,5中的一个数字。n为0,1,2,3中的一个数字。R1为脂肪族直链，支链C6-C20的酰基基团，去氧胆酸，生物素或缺失。在一些方案中，m为0,1,2,3,4,5中的一个数字，优选为0-3，更优选的为2；n为数字0,1,2,3，优选为0或1，更优选为1。当n为1时，(Xaa)n为D-丙氨酸(D-Ala)，β-丙氨酸(β-Ala)，4-氨基丁酸(GABA)，2-氨基异丁酸(Aib)，2-氨基丁酸(Abu)，精氨酸(Arg)，天冬氨酸(Asp)，天冬酰胺(Asn)，半胱氨酸(Cys)，D-谷氨酸(D-Glu)，γ-谷氨酸(γ-Glu)，谷氨酰胺(Gln)，甘氨酸(Gly)，组氨酸(His)，异亮氨酸(Ile)，亮氨酸(Leu)，赖氨酸(Lys)，脯氨酸(Pro)，苯丙氨酸(Phe)，丝氨酸(Ser)，酪氨酸(Tyr)，苏氨酸(Thr)，色氨酸(Trp)，缬氨酸(Val),蛋氨酸(Met)中的一种；优选为4-氨基丁酸(GABA)，2-氨基异丁酸(Aib)，D-丙氨酸(D-Ala)，β-丙氨酸(β-Ala)，天冬氨酸(Asp)，半胱氨酸(Cys)，γ-谷氨酸(γ-Glu)，甘氨酸(Gly)，脯氨酸(Pro)，苯丙氨酸(Phe)；更优选为γ-谷氨酸(γ-Glu)，脯氨酸(Pro)。R1选自庚酰基、甲基庚酰基、辛酰基、甲基辛酰基、壬酰基、甲基壬酰基、癸酰基、甲基癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、十八烷酸酰基、17-羧基十七酰基、15-羧基十五酰基、13-羧基十三酰基、11-羧基十一酰基、去氧胆酸以及生物素；优选为月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、十八烷酸酰基、17-羧基十七酰基、去氧胆酸、生物素；更优选为十八烷酸酰基、17-羧基十七酰基。本专利技术申请提供一类特立帕肽脂酰化衍生物，具有如下所述的结构(多肽序列按照从N端-C端的顺序)：在13位、26位或27位存在两个或三个赖氨酸修饰时，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种特立帕肽类似物，其特征在于所述类似物是在特立帕肽N端的13位，26位和/或27位发生修饰和/或氨基酸替换。/n

【技术特征摘要】
20190430 CN 201910362016X1.一种特立帕肽类似物，其特征在于所述类似物是在特立帕肽N端的13位，26位和/或27位发生修饰和/或氨基酸替换。


2.根据权利要求1所述的特立帕肽类似物，其特征在于所述修饰为酰化修饰，酰化修饰位点位于特立帕肽N端的13位、26位或27位的赖氨酸中的一个、两个或三个。


3.根据权利要求2所述的特立帕肽类似物，其特征在于用于酰化修饰为连接脂肪链结构，脂肪链结构通式为：HOOC-(AEEA)m-(Xaa)n-R1，其中，Xaa为D-丙氨酸、β-丙氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、2-氨基丁酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、D-谷氨酸、γ-谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、蛋氨酸中的一种或几种或缺省；m为0,1,2,3,4,5中的一个数字；n为0,1,2,3中的一个数字；R1选自脂肪族直链、支链C6-C20的酰基基团、去氧胆酸、生物素或缺失。


4.根据权利要求1-3任一项所述的特立帕肽类似物，其特征在于所述类似物具有如下之一所述的结构：






在13位、26位或27位存在两个或三个赖氨酸修饰时，所述修饰基团中的T是相同的结构，
其中，化学结构通式T可表示为：



其中，m为0,1,2,3,4,5中的一个数字，n为0,1,2,3中的一个数字，p为6-20中的一个整数，R2为-H或-COOH。


5.根据权利要求1所述的特立帕肽类似物，所述类似物在特立帕肽N端的13位、26位或27位的赖氨酸发生替换，所述类似物具有如下通式：
H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-X1-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-X2-X3-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH，其中，X1，X2，X3不同时为Lys，且X1，X2，X3中至少有一个为Lys，所述特立帕肽类似物存在酰化修饰，所述酰化修饰位点是位于X1，X2或X3上的Lys。


6.根据权利要求5所述的特立帕肽类似物，其特征在于所述酰化修饰为连接脂肪链结构，所述脂肪链结构通式为：HOOC-(AEEA)m-(Xaa)n-R1，其中，Xaa为D-丙氨酸、β-丙氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、2-氨基丁酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯军，张喜全，阮思达，陆伟根，东圆珍，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，正大天晴药业集团股份有限公司，上海多米瑞生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31