单萜基双香豆素类化合物、药物组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及天然药物化学领域，具体提供了单萜基双香豆素类化合物、药物组合物及其制备方法和用途，所述单萜基双香豆素类化合物具有式(I)所示的结构：

【技术实现步骤摘要】
单萜基双香豆素类化合物、药物组合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及天然药物化学领域，具体涉及一种单萜基双香豆素类化合物、药物组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
中枢神经系统退行性病变是一类慢性、退行性神经系统疾病，临床上对于这类疾病尚无有效控制病程进展的措施，患者最终将丧失生活能力甚至死亡，例如，阿尔兹海默症，占痴呆症中60％-70％的成因，现在已成为21世纪人类健康最大的威胁之一。最新统计表明，全世界年龄超过60岁的人数约有4000万患有AD，另外每年有770万新增病例，因此已经成为全球一个重要的公共健康问题。但AD的病因至今仍然不明确。因此寻找有效的防治AD的药物十分迫切。胆碱能神经系统功能紊乱是AD发病机制之一，针对胆碱能神经系统的调控可能可以成为防治AD的途径之一。三叉苦(学名Evodialepta(Spreng.)Merr.)是芸香科(Rutaceae)吴茱萸属(Evodia)植物，主要分布于我国南部诸省及东南亚地区，是岭南常用中草药。《中药大辞典》记载其味苦，性寒，有清热解毒、祛风除湿的功效，主治咽喉肿痛、虫蛇咬伤、脑炎、风湿骨痛、湿疹、皮炎和疮疡等，也是广东地区凉茶的重要组分之一。目前，三叉苦化学成分的研究报道较多，主要包括色稀、生物碱、黄酮等。在前人的研究基础之上，我们对三叉苦茎部进行了抗老年痴呆活性先导化合物的研究，发现了一种具有显著活性的单萜基双香豆素类化合物。
技术实现思路
因此，本专利技术的其中一个目的在于提供单萜基双香豆素类化合物，其对映异构体、非对映异构体、顺反异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物。所述单萜基双香豆素类化合物具有式(I)所示的结构，其中，与R1、R2、R3和R4连接的独立地选自单键或者双键；带“*”碳原子和带“#”碳原子为手性碳原子，带“*”碳原子为R构型、S构型，或其组合，带“#”碳原子为R构型、S构型，或其组合；X1、X2、X3和X4独立地选自碳原子或者氧原子；R1-R4独立地选自H、羟基、氧原子、C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、C1-C6的烷氧基；R5、R6独立地选自H、羟基、C1-C5的烷基、C3-C5的环烷基、C1-C5的烷氧基。进一步地，R1、R2、R3、R4独立地选自H、羟基、氧原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基中的一种；当R1、R2、R3或者R4为氧原子时，与所述氧原子连接的为双键；R5、R6独立地选自H、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基中的一种。进一步地，X1和X2中有一个为氧原子，另一个为碳原子；X3和X4中有一个为氧原子，另一个为碳原子；R1和R2中有一个为氧原子，另一个为羟基；R3和R4有一个为氧原子，另一个为羟基；X1和R1同时为氧原子，或者同时不为氧原子；X2和R2同时为氧原子，或者同时不为氧原子；X3和R3同时为氧原子，或者同时不为氧原子；X4和R4同时为氧原子，或者同时不为氧原子。进一步地，所述单萜基双香豆素类化合物具有如下(II)-(V)结构：进一步地，所述单萜基双香豆素类化合物如下所示的结构：本专利技术的另一个目的在于提供所述的单萜基双香豆素类化合物的制备方法，包括如下步骤：1)取三叉苦茎，用有机溶剂经一次或多次提取，得到有机溶剂提取物；2)将有机溶剂提取物用水分散后，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，回收乙酸乙酯提取物；3)将乙酸乙酯提取物经硅胶色谱柱分离，以环己烷/乙酸乙酯为洗脱剂梯度洗脱，得到粗组分，再将所得粗组分经一次MCI柱层析、一次反向ODS柱层析、一次SephadexLH-20柱层析，得到单萜基双香豆素类化合物的柱层析组分；4)将含单萜基双香豆素类化合物的柱层析组分用HPLC分离精制，即得。进一步地，所述制备方法，还满足如下的(1)-(8)项中的至少一项；(1)步骤1)中，所述有机溶剂选自正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、甲醇、50％-95％的甲醇水溶液、乙醇、50-95％的乙醇水溶液中的至少一种；(2)步骤1)中，所述提取为回流提取或者超声提取，优选回流提取，回流提物的时间为1-3h，次数为2-5次；(3)步骤1)中，加入8-12倍体积的有机溶剂；(4)步骤1)中，所述有机溶剂提取物优选为三叉苦茎提取后经蒸干得到的浸膏；(5)步骤3)中，一次MCI柱层析分离过程中，柱层析采用体积比为2∶3→1∶0的甲醇和水进行梯度洗脱；一次反向ODS柱层析采用体积比为3∶2→1∶0的甲醇和水进行梯度洗脱；(6)步骤3)中，硅胶色谱柱分离过程中，采用体积比为100∶1→0∶1环己烷和乙酸乙酯为洗脱剂梯度洗脱；(7)步骤3)中，SephadexLH-20柱层析分离过程中，采用甲醇或乙醇为洗脱剂进行洗脱；(8)步骤4)中，分离精制过程中，采用体积百分数50-75％的乙腈或者甲醇水溶液为流动相；分离精制之后再采用手性HPLC柱进行拆分。本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述任一所述的单萜基双香豆素类化合物，其对映异构体、非对映异构体、顺反异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物，以及任选的药学可接受的载体。进一步地，以药物组合物的总质量计，所述药学上可接受的载体选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种；所述药物组合物为凝胶剂、乳霜剂、片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、煎膏剂、栓剂、气雾剂、贴膏剂、软膏剂、注射剂、喷剂、搽剂、酊剂、湿敷剂、糊剂、洗剂或者缓控释制剂。所述的单萜基双香豆素类化合物，其对映异构体、非对映异构体、顺反异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物，或者所述的药物组合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的用途。所述的单萜基双香豆素类化合物，其对映异构体、非对映异构体、顺反异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物，或者所述的药物组合物在制备用于预防或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。进一步地，所述神经退行性疾病是老年痴呆、记忆力减退、脑组织退行性病变症候群或胆碱能神经退行性病变。本专利技术技术方案，具有如下优点：本专利技术所提供的单萜基双香豆素类化合物，具有显著的改善东莨菪碱诱导的神经细胞损伤的作用，而且能够显著抑制乙酰胆碱酯酶的活性，具有抗炎、抗氧化的作用，可用于包括老本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的单萜基双香豆素类化合物，其对映异构体、非对映异构体、顺反异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的单萜基双香豆素类化合物，其对映异构体、非对映异构体、顺反异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物：



其中，与R1、R2、R3和R4连接的独立地选自单键或者双键；带“*”碳原子和带“#”碳原子为手性碳原子，带“*”碳原子为R构型、S构型，或其组合，带“#”碳原子为R构型、S构型，或其组合；
X1、X2、X3和X4独立地选自碳原子或者氧原子；
R1-R4独立地选自H、羟基、氧原子、C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基和C1-C6的烷氧基中的一种；
R5、R6独立地选自H、羟基、C1-C5的烷基、C3-C5的环烷基和C1-C5的烷氧基中的一种。


2.根据权利要求1所述的单萜基双香豆素类化合物，其对映异构体、非对映异构体、顺反异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物，其特征在于，
R1、R2、R3、R4独立地选自H、羟基、氧原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基中的一种；
当R1、R2、R3或者R4为氧原子时，与所述氧原子连接的为双键；
R5、R6独立地选自H、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基中的一种。


3.根据权利要求1或2所述的单萜基双香豆素类化合物，其对映异构体、非对映异构体、顺反异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物，其特征在于，X1和X2中有一个为氧原子，另一个为碳原子；X3和X4中有一个为氧原子，另一个为碳原子；
R1和R2中有一个为氧原子，另一个为羟基；R3和R4有一个为氧原子，另一个为羟基；
X1和R1同时为氧原子，或者同时不为氧原子；X2和R2同时为氧原子，或者同时不为氧原子；X3和R3同时为氧原子，或者同时不为氧原子；X4和R4同时为氧原子，或者同时不为氧原子。


4.根据权利要求1-3中任一所述的单萜基双香豆素类化合物，其对映异构体、非对映异构体、顺反异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物，其特征在于，所述单萜基双香豆素类化合物具有如下(II)-(V)结构：








5.根据权利要求1-4中任一所述的单萜基双香豆素类化合物，其对映异构体、非对映异构体、顺反异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物，其特征在于，所述单萜基双香豆素类化合物如下所示的结构：








6.权利要求1-5中任一所述的单萜基双香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)取三叉苦茎，用有机溶剂经一次或多次提取，得到有机溶剂提取物；
2)将有机溶剂提取物用水分散后，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，回收乙酸乙酯提取物；
3)将乙酸乙酯提取物经硅胶色谱柱分离，以环己烷/乙酸乙酯为洗脱剂梯度洗脱，得到粗组分，再将所得粗组分经一次M...

【专利技术属性】
技术研发人员：张容容，刘中秋，章时杰，刘晖晖，韩正洲，马庆，魏伟锋，许雷，魏民，张洪胜，李明辉，黄煜权，谢文波，曾烨，张赟，马鹏岗，
申请(专利权)人：华润三九医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44