一种香豆素修饰的荧光型环铱(III)配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种香豆素修饰的的荧光型环铱(III)配合物及其制备方法和应用。其结构式如式（I）所示，R

【技术实现步骤摘要】
一种香豆素修饰的荧光型环铱(III)配合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及金属配合物，具体为一种香豆素修饰的荧光型环铱(III)配合物及其制备方法和应用，属于化学制药领域。
技术介绍
香豆素，具有苯并吡喃酮结构，是一类重要的杂环化合物。香豆素及其衍生物具有性能优异的生物活性，研究发现，来自天然产物中的香豆素类化合物具有明显的抗肿瘤、抗HIV、抗病毒、抗菌、抗氧化、抗结核、抗血管硬化、抗炎等多方面的生物学活性（Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,4785-4789）。近年来，对于香豆素抗癌活性的研究越来越多。经过细胞的体外活性检测，6,7-二甲氧基香豆素（茵陈素）化合物对肿瘤细胞有抑制作用，当其浓度不同时，肿瘤细胞外形会有很明显的变化，主要体现为死细胞增多、肿瘤细胞的细胞核分裂越来越少，从而达到了抑制肿瘤细胞生长的目的，并且在大量的实验中得到的结论是，药物浓度与细胞的凋亡程度成正比（中国药房,2001,12,267-268）。Weber等人对7-羟基香豆素类化合物的抗癌作用也进行了研究，其对4种癌细胞的IC50值（50%的肿瘤细胞被抑制时的药物浓度）达到了0.68～2.69mmol/L，且抑制程度与药物的浓度有关，说明7-羟基香豆素类化合物对肿瘤细胞有很好的抑制作用（Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,21,7107-7117）。同时，有机金属铱化合物以其独特的抗肿瘤机制，包括催化细胞氧化还原的改变（增加活性氧的水平），各种蛋白质抑制剂（VEGFR3（血管内皮生长因子受体），bcl-2（B细胞淋巴瘤–2蛋白）等）（Chem.Commun.2012,48,1863–1865；Eur.J.Med.Chem.2017,138,72–82），成为铂类药物的潜在替代品。另外，环金属化铱化合物具有有效的共轭结构，其良好的发光性能方便进一步研究其作用靶点和抗肿瘤机制。因此，本专利技术选择将具有良好共轭结构的氨基香豆素与水杨醛反应得到席夫碱（–RC=N–）双齿配体（Ⅱ），进而与基础铱的二聚物（Ⅲ）反应，制备了一种香豆素修饰的荧光型环铱席夫碱配合物（Ⅰ）。通过筛选不同的香豆素单元（R2）和配体的取代基（R1）调控目标药物的抗肿瘤活性，使其有望成为新型的荧光型有机金属抗肿瘤药物。
技术实现思路
一种席夫碱双齿配体，水杨醛与氨基香豆素的缩合，其结构如式（II）所示：。式（II）中，R2选自7-氨基-4-甲基香豆素、7-氨基-4-三氟甲基香豆素和6-氨基香豆素。进一步地，本专利技术的席夫碱[O,N]双齿配体的化学结构式如下：。一种具有抗肿瘤活性的荧光型环铱结构化合物，结构式为：，其中，R1选自氢和甲酰基。进一步的，本专利技术所有目标化合物的化学结构式如下：。本专利技术提供了上述化合物的制备方法：式（Ⅳ）所示的水杨醛与相应的氨基香豆素（Ⅴ）在甲醇中，甲酸催化下反应得到席夫碱双齿配体（II），进而与式（III）所示的基础金属铱二聚体反应，用甲醇/乙醇作溶剂，氮气环境下室温反应24h/加热回流72h，减压得到沉淀，用少量二氯甲烷将滤饼溶解，过滤，加入正己烷扩散提纯得到固体目标产物（I），具体反应路线如下：。进一步的，所述化合物为式（1）时，通过以下方法制备而成：（1）称取1.0g水合三氯化铱置于100mL的希莱克（Schlenk）瓶中，密封，抽真空充氮气循环3次，最后一次至瓶内压力为正压，用长针头注入1.1g2-苯基吡啶，然后注入30mL乙二醇单乙醚和去离子水（3:1，v/v）的混合液，110℃下加热回流24h，过滤，滤饼分别用乙醇和丙酮各洗三次，得到浅黄色固体粉末用少量二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯得黄色铱二聚体Ⅲ（R1=氢）产物；（2）将0.50g水杨醛（Ⅳ）和0.72g7-氨基-4-甲基香豆素置于100mL的圆底烧瓶中，加入50mL甲醇作为溶剂，2滴甲酸作为催化剂，回流反应12h；减压除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯，得橙黄色的席夫碱配体L1；（3）将50.0mg铱二聚体（式（III），R1=氢），26.0mg水杨醛-香豆素二齿配体（L1）和80mg结晶乙酸钠置于100mL希莱克（Schlenk）瓶中，密封，抽真空通氮气循环3次，最后一次至瓶内压力为正压，用针头加入30mL甲醇，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂得红色沉淀，用少量二氯甲烷将滤饼溶解，过滤，加入正己烷扩散提纯得到红色固体目标产物（1）。进一步的，所述化合物为式（2）时，通过以下方法制备而成：（1）称取1.0g水合三氯化铱置于100mL的希莱克（Schlenk）瓶中，密封，抽真空充氮气循环3次，最后一次至瓶内压力为正压，用长针头注入1.1g2-苯基吡啶，然后注入30mL乙二醇单乙醚和去离子水（3:1，v/v）的混合液，110℃下加热回流24h，过滤，滤饼分别用乙醇和丙酮各洗三次，得到浅黄色固体粉末用少量二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯得黄色铱二聚体Ⅲ（R1=氢）产物；（2）将0.50g水杨醛（Ⅳ）和0.94g7-氨基-4-三氟甲基香豆素置于100mL的圆底烧瓶中，加入50mL甲醇作为溶剂，2滴甲酸作为催化剂，回流反应12h；减压除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯，得橙黄色的席夫碱配体L2；（3）将50.0mg铱二聚体（式（III），R1=氢），31.1mg水杨醛-香豆素二齿配体（L2）和80mg结晶乙酸钠置于100mL希莱克（Schlenk）瓶中，密封，抽真空通氮气3次，最后一次至瓶内压力为正压，用针头加入30mL甲醇，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂得黑红色沉淀，用少量二氯甲烷将滤饼溶解，过滤，加入正己烷扩散提纯得黑红色固体目标产物（2）。进一步的，所述化合物为式（3）时，通过以下方法制备而成：（1）称取1.0g水合三氯化铱置于100mL的希莱克（Schlenk）瓶中，密封，抽真空充氮气循环3次，最后一次至瓶内压力为正压，用长针头注入1.1g2-苯基吡啶，然后注入30mL乙二醇单乙醚和去离子水（3:1，v/v）的混合液，110℃下加热回流24h，过滤，滤饼分别用乙醇和丙酮各洗三次，得到浅黄色固体粉末用少量二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯得黄色铱二聚体Ⅲ（R1=氢）产物；（2）将0.50g水杨醛（Ⅳ）和0.66g6-氨基香豆素置于100mL的圆底烧瓶中，加入50mL甲醇作为溶剂，2滴甲酸作为催化剂，回流反应12h；减压除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯，得棕黄色的席夫碱配体L3；（3）将50.0mg铱二聚体（式（III）R1=氢），24.8mg水杨醛-香豆素二齿配体（L3）和80mg结晶乙酸钠置于100mL希莱克（Schlenk）瓶中，密封，抽真空通氮气3次，最后一次至瓶内压力为正压，用针头加入30mL甲醇，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂得棕褐色沉淀，用少量二氯甲烷将滤饼溶解，过滤，加入正己烷扩散提纯得棕褐色固体目标产物（3）。进一步的，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种香豆素-水杨醛席夫碱[O,N]双齿配体，其特征在于，其结构如式（II）所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种香豆素-水杨醛席夫碱[O,N]双齿配体，其特征在于，其结构如式（II）所示：

；
式（II）中，R2选自7-氨基-4-甲基香豆素、7-氨基-4-三氟甲基香豆素和6-氨基香豆素中一种。


2.根据权利要求1所述的一种席夫碱[O,N]双齿配体，其特征在于，R2为7-氨基-4-甲基香豆素时，具体结构式如式（L1）所示；R2为7-氨基-4-三氟甲基香豆素时，具体结构式如式（L2）所示；R2为6-氨基香豆素时，具体结构式如式（L3）所示：

。


3.一种有机金属铱化合物，其特征在于，由权利要求1或2所述的席夫碱[O,N]双齿配体与金属铱配位，其结构式如式（I）所示：

；
式（I）中，R1选自氢和甲酰基中的一种。


4.根据权利要求3所述的有机金属铱化合物，其特征在于，R1为氢、R2为7-氨基-4-甲基香豆素时，具体结构式如式（...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘西成，刘哲，刘聪，赵潇涵，郑梦霄，
申请(专利权)人：曲阜师范大学，
类型：发明
国别省市：山东;37