苯并吡喃酮或喹啉酮类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了苯并吡喃酮或喹啉酮类化合物及其在制备治疗前列腺癌药物中的应用，属于医药领域。本发明专利技术提供的结构式如式(Ⅰ)的苯并吡喃酮、喹啉酮类化合物对雄激素受体具有明显的拮抗活性，且对不表达雄激素受体的前列腺癌细胞同样具有抑制活性。因此，可将其作为雄激素受体拮抗剂应用到与雄激素受体相关的疾病治疗，或者多种转移性前列腺癌的治疗中，为治疗前列腺癌的药物开发提供新的选择。

【技术实现步骤摘要】
苯并吡喃酮或喹啉酮类化合物及其应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及苯并吡喃酮/喹啉酮及其类似物的医药用途，尤其在制备治疗前列腺癌药物中的应用。
技术介绍
前列腺癌是危害全球男性健康的高发疾病之一。随着人们饮食结构的变化、人口老龄化的增加，前列腺癌的发病率呈现逐年上升的趋势。前列腺癌在早期一般无明显症状，部分早期前列腺癌患者有类似前列腺增生的症状，包括夜尿、尿频和排尿困难等等。随着病程的推进和癌细胞的转移，前列腺癌患者会出现持续的骨骼钝痛等病症，严重影响生活质量甚至危及生命。正常前列腺细胞和癌细胞均依赖于雄激素而生长，手术或药物去势可以极大降低患者体内雄激素的浓度，从而抑制雄激素-雄激素受体(AR)依赖信号通路，最终抑制前列腺癌细胞的生长。虽然，手术或药物去势是治疗激素敏感性前列腺癌重要且有成效的手段之一，但是几乎所有前列腺癌患者会发展成去势抵抗性前列腺癌。对于去势抵抗性前列腺癌患者，激素疗法是较为广泛应用的治疗方法。激素疗法主要包括两大类药物，包括P450酶CYP17为靶标的阿比特龙，和AR为靶标的比卡鲁胺、恩杂鲁胺等。其中，阿比特龙对于去势抵抗性前列腺癌患者具有良好的疗效，但是前列腺癌组织中极低浓度的雄激素依旧能激活AR信号通路和增加AR的表达，而导致阿比特龙的加速耐药。为了解决这一问题，直接靶向AR并直接阻断雄激素与受体的结合，是目前治疗是晚期或伴有转移性前列腺癌患者重要选择之一。以AR为靶标的药物设计，已经取得了巨大成功。结构上，AR由920个氨基酸残基组成，分为4个主要的结构域，分别是N端结构域(NTD)，DNA结合域(DBD)，铰链区和C端结构域(配体结合域，LBD)，其中LBD包含配体结合口袋(LBP)，即雄激素结合口袋。目前为止，靶向不同区域的小分子化合物相继被报导，包括靶向AR的NTD、DBD和LBD。靶向AR的NTD和DBD的小分子化合物大多处于临床或临床前评价，并未成功上市。靶向ARLBDLBP的小分子化合物已经有多个成功上市，特别是第二代非甾体类靶向ARLBDLBP拮抗剂为代表的恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和多拉米胺，在临床治疗前列腺癌中取得了巨大的效益与良好的口碑。然而，固有或获得性耐药的产生，使得这些第二代拮抗剂面临耐药难题。此外，这些拮抗剂化学结构上的过度类似，使得产生耐药时，往往是多药同时耐药。而且，结构新颖的替代药物又少之又少，严重制约了临床的治疗选择与效益。因此，设计结构新颖，活性好，安全性高的AR拮抗剂，将极大增加患者的治疗药物选择，对于提高患者的生存质量和生存率具有重要临床意义和实际需求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供新型的具有雄激素受体拮抗活性的化合物，并将其应用于抗前列腺肿瘤药物的制备中。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术提供了一种新型的结构式如式(Ⅰ)所示的苯并吡喃酮/喹啉酮类化合物，及其药学上可接受的盐，其中选自R1选自氢、C1-6烷基、卤素；X选自O或N-Ra；其中Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基；R2选自氢、C1-6烷基、卤素、氨基、NRbRc、饱和脂杂环基、不饱和脂杂环基；其中Rb、Rc相互独立地选自氢、C1-6烷基；Y选自-CH2-、-OCH2-、-NHCH2-、-CH2O-、-CH2NH、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-OC(O)CH2-、-NHC(O)CH2-、-NHC(O)NH-、-OC(O)CH2CH2-；环A选自芳环、芳杂环；R3和R4相互独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、NRbRc、乙酰基、酯基、氨基甲酰基、芳环、芳杂环；其中Rb、Rc相互独立地选自氢、C1-6烷基。术语说明：所述的C1-6烷基，是指包括1-6个碳原子的直链或支链烃链。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和取代烷基。所述烷基可任选被卤素或羟基一次或多次取代，因此，还包括，如三氟甲基以及其它卤代烷基，羟基甲基和其它羟基化的烷基。所述的烷氧基是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和取代烷氧基。所述烷氧基可任选被卤素一次或多次取代。所述的芳环是指5-12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳环的非限制性实例有：苯环、萘环、蒽环。所述的芳杂环是指5-12个碳原子的非全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳杂环的非限制性实例有：吡啶、咪唑、呋喃、噻唑、嘌呤、吲哚、噻吩、氮杂吲哚。所述的C3-8环烷基是指3-8个环原子的饱和碳环，实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。所述的饱和脂杂环基是指至少一个选自氧、氮和硫的杂原子作为环原子的饱和环状基团，可以具有3-8个成环原子，又包括饱和单环脂杂环基和饱和双环脂杂环基。实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡咯基、硫杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基等。所述的不饱和脂杂环基是指至少一个选自氧、氮或硫的杂原子作为环原子的不饱和环状基团，可以具有3-8个成环原子，又包括不饱和单环脂杂环基和不饱和双环脂杂环基。实例包括但不限于2,5-二氢噻吩基、1,2-二氢吡啶基等，另外杂环烯基可以被氧代，如吡啶-2-酮，吡喃-4-酮等。所述的卤素指氟、氯、溴或碘。所述的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、其他金属盐、无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、低级烷磺酸盐、芳基磺酸盐、有机酸盐、氨基酸盐。作为优选，选自作为优选，R2选自氢、氯、溴、氨基、二甲氨基、二乙氨基、双(三氟乙基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基。作为优选，Y选自：作为优选，环A选自：具体地，所述化合物的结构式如表1所示。作为优选，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐或酒石酸盐。本专利技术研究表明，上述化合物具有特异性靶向雄激素受体并表现出明显抑制前列腺癌细胞增殖的作用，且没有明显的细胞毒副作用。本专利技术提供了所述化合物或其药学上可接受的盐在制备雄激素受体拮抗剂中的应用。本专利技术还提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗前列腺癌药物中的应用。本专利技术还提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗转移性前列腺癌药物中的应用。所述转移性前列腺癌为前列腺癌脑转移或骨转移，研究表明，上述化合物具有抑制转移性前列腺癌细胞PC3(骨转移)和DU145(脑转移)增殖活性的作用。本专利技术还提供一种药物组合物，包含至少一种活性组分，所述活性组分选自结构式如式(Ⅰ)所示的化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物的酯化或磷酸酯化产物、所述化合物的立体异构体、所述化合物的氘代物。所述药物组合物还包括药学上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：



其中选自
R1选自氢、C1-6烷基、卤素；X选自O或N-Ra；其中Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基；
R2选自氢、C1-6烷基、卤素、氨基、NRbRc、饱和脂杂环基、不饱和脂杂环基；其中Rb、Rc相互独立地选自氢、C1-6烷基；
Y选自-CH2-、-OCH2-、-NHCH2-、-CH2O-、-CH2NH、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-OC(O)CH2-、-NHC(O)CH2-、-NHC(O)NH-、-OC(O)CH2CH2-；
环A选自芳环、芳杂环；
R3和R4相互独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、NRbRc、乙酰基、酯基、氨基甲酰基、芳环、芳杂环；其中Rb、Rc相互独立地选自氢、C1-6烷基。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

选自


3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自氢、氯、溴、氨基、二甲氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：李丹，侯廷军，富炜涛，张珉魁，盛荣，汤钦，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33