一种螺苯并呋喃化合物制备方法技术

本发明专利技术公开了一种螺苯并呋喃化合物制备方法，公开了以商业可得的间苯三酚和4‑异丙基环己酮为原料，通过傅克反应和维蒂希反应分别合成二氢查耳酮和具有环外双键β‑水芹烯，得到氢查耳酮和β‑水芹烯两个片段化合物以后，以氧化环加成反应，将两个片段化合物进行连接，构建螺苯并呋喃核心骨架，从而制备得到天然产物adunctin C和adunctin D，本发明专利技术通过有机化学的合成手段，以目标天然产物adunctin C和adunctin D的合成为导向，发展了构建该结构单元的新方法，同时将该方法应用于具有重要生理和药理活性天然产物adunctin C和D的合成制备，制备产率高，成本低，大大突破了该天然产物来源的局限性。

【技术实现步骤摘要】
一种螺苯并呋喃化合物制备方法
本专利技术涉及天然药物的化学仿生合成
，特别是在于发展一种区域选择性的构建螺苯并呋喃骨架结构的化学合成方法，并将该方法应用于天然产物或药物的合成当中。
技术介绍
药物化学建立在化学和生物学基础上，对相关药物结构和活性进行研究。研究内容包括发现、修饰和优化先导化合物，从分子水平上揭示药物及具有生理活性物质的作用机理，研究药物及生理活性物质在体内的代谢过程。研究药物的化学结构和活性间的关系，通过药物分子设计或对先导化合物的化学修饰获得新化学实体创制新药。该方向也是一门发现与专利技术新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞(生物大分子)之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科，具有坚实的发展基础，积累了丰富的内容，为人类的健康做出了重要的贡献。例如：50年代，治疗精神分裂症药物氯丙嗪的化学合成；80年代，以诺氟沙星为代表的一系列喹诺酮类抗菌药和新抗生素的化学合成。多年来由于生命科学和信息科学的进步，推动了更多新药的研发和开发，新药品种不断增加，促进了医药工业快速发展。adunctinC和adunctinD是从胡椒科的植物树胡椒中提取分离出来的一种二氢查耳酮化合物。该天然产物以2.4μg/mLand2.9μg/mL的低浓度即能够对藤黄微球菌产生抗菌作用，在这方面显示出优良的潜在药用价值和药物活性，同时还有许多药理活性和生物活性有待发掘。但是，该天然产物的来源植物“树胡椒”在我国分布有限，且从1.55公斤的干树胡椒树叶中，仅能提取18.3毫克的adunctinC和5.9毫克的adunctinD。因此，基于对自然界生态环境的保护和该天然产物来源的局限性，以及从新药研发和药物先导物的角度出发，化学合成该天然产物有其必要性。针对该天然产物的化学合成，拟以[3+2]环加成反应为关键反应，对目标分子进行合成研究。苯酚与烯烃氧化[3+2]环加成反应的产物-二氢苯并呋喃广泛存在于新木脂素和白藜芦醇低聚物等活性天然产物结构当中,因此苯酚与烯烃的氧化环加成反应受到了有机化学家的广泛关注.大致分为催化的[3+2]氧化环加成反应和直接的[3+2]氧化环加成反应两大类。其中催化的[3+2]氧化环加成反应又包括：铁盐氧化、三氟甲磺酸氧化和光催化；直接的[3+2]氧化环加成反应又包括：过硫酸钠氧化、高价碘氧化、硝酸铈铵氧化、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)及其类似物氧化、醋酸银、氧化银和氯化铁等金属盐或金属氧化物氧化。我们可参考并发展相关方法，构建螺苯并呋喃骨架，并将其应用于天然产物或药物分子的合成当中。近年来，氧化[3+2]环加成反应发展较快，但仍有两点需要提高和解决：1.苯酚与多烯化合物的选择性[3+2]环加成反应构建螺苯并呋喃骨架未见相关报道；2.将氧化[3+2]环加成反应应用于天然产物和药物分子合成，相关的文献报道较少，仍有很大提升空间。
技术实现思路
本专利技术主要是克服现有技术中的不足之处，本专利技术的目的在于通过发展选择性的[3+2]氧化环加成反应，并将其应用于天然产物adunctinC和D的制备，为后续的生理和药理活性测试做准备，以氧化[3+2]环加成反应为关键，构建螺苯并呋喃骨架，可丰富合成该骨架的方法；将其应用于天然产物adunctinC和D的制备，可体现该方法的应用价值。为达到以上技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一种螺苯并呋喃化合物制备方法，其特征在于，所述螺苯并呋喃化合物反应通式为：优选的，所述螺苯并呋喃化合物的制备包括以下步骤：(1)将反应容器除水，设置反应容器中氛围为惰性气体环境，迅速加入间三苯酚和无水碳酸钾，依次加入无水丙酮及硫酸二甲酯，逐步升温反应，反应结束后，反应液冷却至室温，将丙酮蒸馏后用多次萃取，依次用盐酸、水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，将萃取溶剂蒸馏，浓缩后分离得到无色油状液体甲氧基二酚；(2)将反应容器除水，设置反应容器中氛围为惰性气体环境，迅速加入3-苯丙酸和二氯甲烷，将反应容器放入0℃低温反应器中预冷，逐滴加入草酰氯，然后加入N,N-二甲基甲酰胺，逐步升温反应，反应结束后，将过量草酰氯和二氯甲烷溶剂蒸馏，浓缩成溶液A后备用；(3)将反应容器除水，设置反应容器中氛围为惰性气体环境，迅速加入步骤(1)中合成的无色油状液体甲氧基二酚、三氯化铝和二氯甲烷后，将反应容器放入0℃低温反应器中预冷，随后逐滴加入步骤(2)中备用溶液A，逐步升温反应，反应结束后，加入冰水淬灭反应，多次萃取，依次用盐酸溶液、水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，将萃取溶剂蒸馏，浓缩后分离得到白色固体二氢查耳酮；(4)将反应容器除水，设置反应容器中氛围为惰性气体环境，将4-异丙基环己酮在反应容器中溶于无水二氯甲烷，将反应容器放入-78℃低温反应器中预冷，然后按先后顺序依次加入三乙胺和三甲硅基三氟甲磺酸酯，反应结束后，常温下加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌1min淬灭反应，用二氯甲烷多次萃取，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，将萃取溶剂二氯甲烷蒸馏，浓缩后得到硅醚化合物无需进一步纯化直接进行下一步；将另一反应容器除水，设置反应容器中氛围为惰性气体环境，将所得硅醚化合物溶于无水二甲基亚砜，加入反应容器中，常温下加入醋酸钯，然后将一个大气压的氧气球置换2次该反应容器，常温下反应20h结束后，加入饱和氯化铵溶液搅拌一分钟淬灭反应，用乙醚多次萃取，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，将萃取溶剂乙醚蒸馏，浓缩后得到无色油状液体B，无需进一步纯化直接进行下一步；(5)将反应容器除水，设置反应容器中氛围为惰性气体环境，迅速加入甲基三苯基碘化膦，再次设置反应容器中氛围为惰性气体环境，加入无水四氢呋喃，将反应容器放入0℃低温反应器中预冷，然后逐滴3分钟内加入1.6M的正丁基锂，在0℃下搅拌三十分钟，将步骤(4)中所得无色油状液体B溶于无水四氢呋喃后5分钟内逐滴加入反应容器中，逐步升至常温下反应一小时之后，加入甲醇和水的混合溶液，搅拌一分钟淬灭反应，用二氯甲烷多次萃取，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，将萃取溶剂二氯甲烷蒸馏，浓缩后分离得到无色油状液体β-水芹烯；(6)将反应容器除水，设置反应容器中氛围为惰性气体环境，迅速加入酮二氢查耳酮和β-水芹烯，再次设置反应容器中氛围为惰性气体环境，加入无水乙腈溶解，常温下加入氧化银，逐步升至55℃反应两小时，反应结束后，冷却至室温，经砂芯漏斗过滤，并用乙酸乙酯润洗，将溶剂蒸馏，浓缩后对生成的adunctinCandadunctinD进行分离提纯。优选的，所述步骤(1)中，所述反应容器为圆底烧瓶，除水方式为酒精灯预热10分钟；所述设置反应容器中氛围为惰性气体环境的方法为氩气置换3次；所述加入无水碳酸钾后，可以再次设置反应容器中氛围为惰性气体环境，方法为氩气置换3次；所述间三苯酚，无水碳酸钾，硫酸二甲酯的摩尔比为1：1：0.33；所述丙酮需预先经无水氯化钙干燥，然后常压蒸馏后使用，当间三苯酚为100mmol时，丙酮用量为100mL；所述升温反应，温度为55℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种螺苯并呋喃化合物制备方法，其特征在于，所述螺苯并呋喃化合物反应通式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种螺苯并呋喃化合物制备方法，其特征在于，所述螺苯并呋喃化合物反应通式为：





2.如权利要求1所述的一种螺苯并呋喃化合物制备方法，其特征在于，所述螺苯并呋喃化合物的制备包括以下步骤：
(1)将反应容器除水，设置反应容器中氛围为惰性气体环境，迅速加入间三苯酚和无水碳酸钾，依次加入无水丙酮及硫酸二甲酯，逐步升温反应，反应结束后，反应液冷却至室温，将丙酮蒸馏后用多次萃取，依次用盐酸、水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，将萃取溶剂蒸馏，浓缩后分离得到无色油状液体甲氧基二酚；
(2)将反应容器除水，设置反应容器中氛围为惰性气体环境，迅速加入3-苯丙酸和二氯甲烷，将反应容器放入0℃低温反应器中预冷，逐滴加入草酰氯，然后加入N,N-二甲基甲酰胺，逐步升温反应，反应结束后，将过量草酰氯和二氯甲烷溶剂蒸馏，浓缩成溶液A后备用；
(3)将反应容器除水，设置反应容器中氛围为惰性气体环境，迅速加入步骤(1)中合成的无色油状液体甲氧基二酚、三氯化铝和二氯甲烷后，将反应容器放入0℃低温反应器中预冷，随后逐滴加入步骤(2)中备用溶液A，逐步升温反应，反应结束后，加入冰水淬灭反应，多次萃取，依次用盐酸溶液、水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，将萃取溶剂蒸馏，浓缩后分离得到白色固体二氢查耳酮；
(4)将反应容器除水，设置反应容器中氛围为惰性气体环境，将4-异丙基环己酮在反应容器中溶于无水二氯甲烷，将反应容器放入-78℃低温反应器中预冷，然后按先后顺序依次加入三乙胺和三甲硅基三氟甲磺酸酯，反应结束后，常温下加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌1min淬灭反应，用二氯甲烷多次萃取，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，将萃取溶剂二氯甲烷蒸馏，浓缩后得到硅醚化合物无需进一步纯化直接进行下一步；将另一反应容器除水，设置反应容器中氛围为惰性气体环境，将所得硅醚化合物溶于无水二甲基亚砜，加入反应容器中，常温下加入醋酸钯，然后将一个大气压的氧气球置换2次该反应容器，常温下反应20h结束后，加入饱和氯化铵溶液搅拌一分钟淬灭反应，用乙醚多次萃取，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，将萃取溶剂乙醚蒸馏，浓缩后得到无色油状液体B，无需进一步纯化直接进行下一步；
(5)将反应容器除水，设置反应容器中氛围为惰性气体环境，迅速加入甲基三苯基碘化膦，再次设置反应容器中氛围为惰性气体环境，加入无水四氢呋喃，将反应容器放入0℃低温反应器中预冷，然后逐滴3分钟内加入1.6M的正丁基锂，在0℃下搅拌三十分钟，将步骤(4)中所得无色油状液体B溶于无水四氢呋喃后5分钟内逐滴加入反应容器中，逐步升至常温下反应一小时之后，加入甲醇和水的混合溶液，搅拌一分钟淬灭反应，用二氯甲烷多次萃取，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，将萃取溶剂二氯甲烷蒸馏，浓缩后分离得到无色油状液体β-水芹烯；
(6)将反应容器除水，设置反应容器中氛围为惰性气体环境，迅速加入酮二氢查耳酮和β-水芹烯，再次设置反应容器中氛围为惰性气体环境，加入无水乙腈溶解，常温下加入氧化银，逐步升至55℃反应两小时，反应结束后，冷却至室温，经砂芯漏斗过滤，并用乙酸乙酯润洗，将溶剂蒸馏，浓缩后对生成的adunctinC和adunctinD进行分离提纯。


3.如权利要求2中所述的一种螺苯并呋喃化合物制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述反应容器为圆底烧瓶，除水方式为酒精灯预热10分钟；所述设置反应容器中氛围为惰性气体环境的方法为氩气置换3次；所述加入无水碳酸钾后，可以再次设置反应容器中氛围为惰性气体环境，方法为氩气置换3次；所述间三苯酚，无水碳酸钾，硫酸二甲酯的摩尔比为1：1：0.33；所述丙酮需...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭羽，肖检，王雅雯，
申请(专利权)人：西南交通大学，
类型：发明
国别省市：四川;51