芳基酮酰胺类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种芳基酮酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途，该类化合物具有通式I所示的结构，式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明专利技术的化合物能同时抑制多种激酶活性，尤其是KDR。并且进一步的细胞水平检测发现本发明专利技术化合物对VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞HUVEC增殖具有显著的抑制作用,是在酶水平、细胞水平均有很好活性的小分子VEGFR‑2抑制剂。这表明本发明专利技术的化合物可开发成预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物。

【技术实现步骤摘要】
芳基酮酰胺类化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体涉及芳基酮酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途。该类化合物可用于制备治疗肿瘤或癌症疾病的药物。
技术介绍
自从20世纪80年代以后，抗癌药物研究热点逐渐由传统细胞毒药物转向分子靶向药物，并开发出了一系列以激酶为靶点的抗癌药物，尤其以伊马替尼(imatinib，商品名：格列卫/Gleevec)，索拉非尼(sorafenib,商品名:多吉美/Nexava)为代表。VEGFR在肿瘤新生血管中高表达。血管内皮细胞具有遗传稳定性，所以VEGFR抑制剂不易产生耐药性，药物易于到达靶点，并且能够在肿瘤组织内高浓度聚集。VEGFR主要有3类：VEGFR-1，即fms样酪氨酸激酶(fmsliketyrosine，FLT-1)；VEGFR-2即激酶插入区受体(kinaseinsertdomaincontainingreceptor，KDR)和VEGFR-3(FLT-4)。VEGFR生物学功能是与配体结合后通过级联式的磷酸化反应使信号逐级传导和放大，引起细胞相应的生物学效应，从而诱导血管内皮细胞的分裂、增殖和迁移，增强毛细血管通透性、使血浆外渗，促成周围血管大量形成。因此，抑制VEGFR可以阻断肿瘤新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应，从而间接抑制肿瘤细胞的生长。索拉非尼作为多靶点口服抗癌小分子新药，不仅能抑制VEGFR，还可以抑制PDGFR、FLT3和KIT激酶活性。PDGFR作为一种重要的促进血管形成的调节因子，抑制它能够显著阻止肿瘤的生长、扩散和转移。另外，受体酪氨酸激酶Flt-3和c-Kit与肿瘤细胞增殖密切相关，索拉非尼可以通过抑制Flt-3和c-Kit影响细胞增殖过程从而发挥抗肿瘤的作用。此外，索拉非尼对其他多种酪氨酸激酶如p38(IC5G:38nmol/L)和FGFR-1(IC5o:580nmol/L)亦具有较强的抑制作用。索拉非尼对于肾癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、甲状腺癌等均有很好的治疗作用。此外，由于索拉非尼耐受性好易于联合用药，因此其在与其它抗癌药物联合应用的方面具有很大的潜力，对多种肿瘤都有很好的治疗效果，比如治疗肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、头颈癌、骨髓瘤、脑癌等。但索拉非尼本身仍存在着许多不足，比如物化性质差、对黑色素瘤效果差。同时还存在着一定的毒副作用，包括：皮肤毒性反应、消化道反应、肝功能损伤、血管系统毒性等。因此本领域尚需对VEGFR抑制剂进行深入研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种芳基酮酰胺类化合物，是在酶水平、细胞水平均有很好活性的小分子VEGFR-2抑制剂。本专利技术的第一方面，提供一种通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，式中，X为O、NH、S或Se；R3为氢、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的3-10元杂芳基；所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、硝基、-C(O)-3-10元杂环基、C3-C6环烷基、-O-(CH2)m-C6-C10芳基、-(CH2)m-3-10元杂芳基、-(CH2)m-3-10元杂环基、-C(O)OC1-C6烷基、-SO2NR31R32，在上述取代基中，C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-C10芳基是取代或未取代的，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C6烷基、卤素、氧代(＝O)、氰基；W为CR24、O、N或S；Y为CR14、O、N或S；U为CR10、O、N或S；R10、R11、R12、R13、R14各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-C(O)NR31R32、-NR31R32、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳基、3-10元杂芳基，或者其中2个取代基彼此连接与环上的原子共同形成取代或未取代的C6-C10芳基或C3-C6环烷基或3-10元杂芳基，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：-NR31R32C(O)C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-O-(CH2)m-C1-C6烷氧基R21、R22、R23、R24各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-C(O)NR31R32、-NR31R32、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳基、3-10元杂芳基，或者其中2个取代基彼此连接与环上的原子共同形成取代或未取代的C6-C10芳基或C3-C6环烷基或3-10元杂芳基，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：-NR31R32C(O)C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-O-(CH2)m-C1-C6烷氧基；各R31、各R32各自独立地为氢或者取代或未取代的以下基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-C10芳基；所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、硝基、氧代(＝O)、氰基、C3-C6环烷基；各m独立地为0、1、2、3、4、5或6。在另一优选例中，R3为氢、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的4-10元杂芳基；所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C4烷基、卤素、氰基、C1-C4烷氧基、硝基、-C(O)-4-7元杂环基、C3-C6环烷基、-O-(CH2)m-苯基、-(CH2)m-4-10元杂芳基、-(CH2)m-3-7元杂环基、-C(O)OC1-C4烷基、-SO2NR31R32，在上述取代基中，C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、3-7元杂环基、4-10元杂芳基、苯基是取代或未取代的，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C4烷基、卤素、氧代(＝O)、氰基；各R31、各R32各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基；各m独立地为0、1、2、3、4、5或6。在另一优选例中，各R31、各R32各自独立地选自下组：氢、C1-C4烷基。在另一优选例中，m为1、2、3或4。在另一优选例中，R3为氢、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基，所述取代同前所述。在另一优选例中，R10、R11、R12、R13、R14各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-C(O)NR31R32、-NR31R32、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳基、3-10元杂芳基，或者R10与R11、R14与R11、R12与R13与环上的原子共同形成取代或未取代的C6-C10芳基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，



式中，X为O、NH、S或Se；
R3为氢、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的3-10元杂芳基；所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、硝基、-C(O)-3-10元杂环基、C3-C6环烷基、-O-(CH2)m-C6-C10芳基、-(CH2)m-3-10元杂芳基、-(CH2)m-3-10元杂环基、-C(O)OC1-C6烷基、-SO2NR31R32，在上述取代基中，C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-C10芳基是取代或未取代的，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C6烷基、卤素、氧代(＝O)、氰基；
W为CR24、O、N或S；
Y为CR14、O、N或S；
U为CR10、O、N或S；
R10、R11、R12、R13、R14各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-C(O)NR31R32、-NR31R32、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳基、3-10元杂芳基，或者其中2个取代基彼此连接与环上的原子共同形成取代或未取代的C6-C10芳基或C3-C6环烷基或3-10元杂芳基，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：-NR31R32C(O)C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-O-(CH2)m-C1-C6烷氧基
R21、R22、R23、R24各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-C(O)NR31R32、-NR31R32、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳基、3-10元杂芳基，或者其中2个取代基彼此连接与环上的原子共同形成取代或未取代的C6-C10芳基或C3-C6环烷基或3-10元杂芳基，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：-NR31R32C(O)C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-O-(CH2)m-C1-C6烷氧基；
各R31、各R32各自独立地为氢或者取代或未取代的以下基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-C10芳基；所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、硝基、氧代(＝O)、氰基、C3-C6环烷基；
各m独立地为0、1、2、3、4、5或6。


2.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其特征在于，R3为氢、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的4-10元杂芳基；所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C4烷基、卤素、氰基、C1-C4烷氧基、硝基、-C(O)-4-7元杂环基、C3-C6环烷基、-O-(CH2)m-苯基、-(CH2)m-4-10元杂芳基、-(CH2)m-3-7元杂环基、-C(O)OC1-C4烷基、-SO2NR31R32，在上述取代基中，C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、3-7元杂环基、4-10元杂芳基、苯基是取代或未取代的，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C4烷基、卤素、氧代(＝O)、氰基；
各R31、各R32各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基；
各m独立地为0、1、2、3、4、5或6。


3.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其特征在于，R10、R11、R12、R13、R14各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-C(O)NR31R32、-NR31R32、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：李波，谢华，刘鹏，童林江，周云飞，张勇，徐志建，施菊妹，朱维良，丁健，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31