一种治疗2型糖尿病的凝胶复合物缓释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗2型糖尿病的凝胶复合物缓释制剂。该凝胶缓释制剂由两亲性嵌段共聚物、有效量的药物和溶媒共同组成。该凝胶缓释制剂在低温或室温处于流动的溶胶状态，随温度的升高能够在体温下自发形成热致水凝胶。其中，两亲性嵌段共聚物为聚乙二醇(PEG)为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所构成的嵌段共聚物；凝胶缓释制剂中至少包含两种嵌段共聚物，且至少一种嵌段共聚物在生理环境下荷负电；负载的药物为利西拉来。药物与嵌段共聚物载体能够发生静电相互作用，通过调节聚合物的组成、荷电量以及药物与嵌段共聚物载体的混合比例可有效调控药物的释放动力学。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗2型糖尿病的凝胶复合物缓释制剂及其制备方法
本专利技术属于高分子材料与医药
，具体涉及一种治疗2型糖尿病的凝胶复合物缓释制剂及其制备方法。
技术介绍
糖尿病是一种因胰岛素分泌不足和/或胰岛素抵抗所致的高血糖为特征的慢性代谢性疾病。糖尿病主要有I型和2型两种类型，其中2型糖尿病占比超过90％。长期的高血糖会引起大小血管的病变，并引起心脑血管、外周神经、视网膜等组织和器官的病变。一系列并发症导致糖尿病具有较高的发病率和死亡率。为有效地控制血糖并减缓并发症的发生，多种新治疗制剂被研发。利西拉来是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，其以葡糖糖浓度依赖的方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的生物合成和分泌，并能够有效地避免低血糖的发生。但是，目前仅有利西拉来每日一次的注射针剂，频繁注射的给药方式大大增加了患者的负担。长效缓释制剂已经进行了数十年的深入研究，其能够降低给药频率、减少副作用，维持血药水平平稳，提高患者顺应性等优点。PEG/聚酯热致水凝胶是一类具有良好生物相容性和注射微创性的药物长效缓释载体。其在低温下处于可流动的溶胶状态，药物可通过简单的物理混合进行负载，随温度的升高发生溶胶-凝胶转变形成物理水凝胶。这一便利的药物包裹过程几乎可实现药物100％的负载。利西拉来是一种亲水性的多肽，如若简单的混合到PEG/聚酯水凝胶体系中将会由于药物的快速扩散导致其初期的暴释，不但降低药物的生物利用度，而且无法取得长效降糖的效果。然而，利西拉来末端的6个赖氨酸使其在生理环境下荷正电，当在PEG/聚酯嵌段共聚物载体中引入荷负电的端基后，药物与聚合物载体能够通过静电相互作用形成复合物，从而有效地降低药物早期的暴释，实现长效的降糖效果。同时，通过调节聚合物的组成、荷电量以及药物与嵌段共聚物载体的比例可以调控药物的释放动力学，实现按照需求来设计药物的缓释周期。
技术实现思路
本专利技术通过在PEG/聚酯嵌段共聚物热致水凝胶载体中引入荷负电的端基，利用药物与聚合物载体的静电相互作用实现药物在凝胶载体中的缓慢释放，取得长效降糖的效果。为实现本专利技术的目的，具体方案为：一种治疗2型糖尿病的凝胶复合物缓释制剂，是以聚乙二醇为亲水嵌段、聚酯为疏水嵌段组成的嵌段共聚物为凝胶载体，以利西拉来为所载药物以及溶媒三者共同组成，生理环境下凝胶载体荷负电与荷正电的利西拉来药物通过静电相互作用形成复合物，该凝胶复合物缓释制剂的成分组成及重量百分比例为：聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物10-40wt％，优选为15-30wt％；利西拉来0.2-2wt％；余量为溶媒；本专利技术的嵌段共聚物组成：(1)聚乙二醇的平均分子量为600至20000，含量为10-90wt％，优选为25-50wt％，记为A聚合物嵌段；(2)聚酯的含量为10-90wt％，优选为50-75wt％，记为B聚合物嵌段；(3)嵌段共聚物为ABA型或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及(AB)n型多嵌段共聚物，其中A为聚乙二醇，B为聚酯，其中n为2至10的整数；(4)聚酯为聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚酰胺酯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的任何一种或者上述各类脂肪族聚酯的任何形式的共聚物；(5)嵌段共聚物为上述两种及以上嵌段共聚物，且至少一种嵌段共聚物末端接有生理环境下荷负电的功能基团，其中，荷负电的功能端基为羧基、亚磺酸基、磺酸基、磷酸基、磷酸二酯基、磷酸酯基或氨基酸基中的一种或数种。(6)末端接有荷负电功能端基的嵌段共聚物在总的嵌段聚合物中的重量百分含量为2-40wt％，优选为10-25wt％。本专利技术中的凝胶缓释制剂具备可注射性，其在低温时处于溶液状态，在4-37℃时能够在1分钟内转变成为凝胶状态，优选的凝胶转变温度为25-37℃。本专利技术中的嵌段共聚物凝胶载体在生理环境下荷负电。本专利技术中的凝胶复合物缓释制剂的溶媒是纯水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液、细胞培养液、动植物或人体的体液、或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。本专利技术中的凝胶复合物缓释制剂还可加入有调节剂，该调节剂在缓释制剂中的重量百分含量为0.01-15wt％；调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种或几种的组合。上述方法中所述的治疗2型糖尿病的凝胶复合物缓释制剂的制备方法选自下列之一：先配制嵌段共聚物水溶液，然后加入药物，溶解均匀后成为凝胶复合物缓释制剂，在-20℃或以下储存备用，使用前复溶、体内注射；分别配制嵌段共聚物水溶液和药物注射液，单独分装储存，注射前将嵌段共聚物水溶液和药物注射液充分混匀后制成凝胶复合物缓释制剂；先配制得到药物注射液，然后与嵌段共聚物混合并溶解均匀后成为凝胶复合物缓释制剂，在-20℃或以下储存备用，使用前复溶、体内注射；将嵌段共聚物与药物混合，然后加溶媒，溶解均匀后成为凝胶复合物缓释制剂；在-20℃或以下储存备用，使用前复溶、体内注射；先配制荷负电的嵌段共聚物水溶液，然后加入药物并溶解均匀，再加入剩余的嵌段共聚物，溶解均匀后成为凝胶复合物缓释制剂，在-20℃或以下储存备用，使用前复溶、体内注射。本专利技术的治疗2型糖尿病的凝胶复合物缓释制剂，与现有技术相比具有以下治疗优势：所制备的凝胶复合物制剂能够实现利西拉来药物的缓慢释放，并且该凝胶制剂在室温或低于室温时处于溶液状态，在人体温度时能够转变成为凝胶状态，可通过注射方式方便地给药；制剂在体内原位凝胶化之后，包裹的药物可以缓慢释放，取得长效的降糖效果。同时，通过调节聚合物的组成、荷电量以及药物与嵌段共聚物载体的比例可以调控药物的释放动力学，取得释药周期从数天到数月的调节，并且可实现药物释放周期与载体材料降解周期相匹配。附图说明图1为实施例20中Mixture-1(25wt％)溶液的变温动态流变曲线。图2为实施例21中Mixture-2(25wt％)溶液的变温动态流变曲线。图3为实施例22中Mixture-3(25wt％)溶液的变温动态流变曲线。图4为实施例23中Mixture-4(25wt％)溶液的变温动态流变曲线。图5载利西拉来浓度为4mg/mL的Mixture-1(25wt％)凝胶制剂的释放曲线。图6载利西拉来浓度为4mg/mL的Mixture-2(25wt％)凝胶制剂的释放曲线。图7载利西拉来浓度为8mg/mL的Mixture-3(25wt％)凝胶制剂的释放曲线。图8载利西拉来浓度为8mg/mL的Mixture-4(25wt％)凝胶制剂的释放曲线。图9为空白组，药物溶液阳性对照组，载利西拉来M本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗2型糖尿病的凝胶复合物缓释制剂，其特征在于，包括以聚乙二醇为亲水嵌段、聚酯为疏水嵌段组成的嵌段共聚物为凝胶载体，利西拉来为所载药物以及溶媒，生理环境下凝胶载体荷负电与荷正电的利西拉来药物通过静电相互作用形成复合物，该凝胶复合物缓释制剂的成分组成及重量百分比例为：/n聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物含量为10-40wt％，优选为15-30wt％；/n利西拉来含量为0.2-2wt％；/n余量为溶媒；/n其中，所述嵌段共聚物中：/n(1)所述聚乙二醇的平均分子量为600至20000，含量为10-90wt％，优选为25-50wt％，记为A聚合物嵌段；/n(2)所述聚酯的含量为10-90wt％，优选为50-75wt％，记为B聚合物嵌段；/n(3)所述嵌段共聚物选自ABA型或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及(AB)

【技术特征摘要】
1.一种治疗2型糖尿病的凝胶复合物缓释制剂，其特征在于，包括以聚乙二醇为亲水嵌段、聚酯为疏水嵌段组成的嵌段共聚物为凝胶载体，利西拉来为所载药物以及溶媒，生理环境下凝胶载体荷负电与荷正电的利西拉来药物通过静电相互作用形成复合物，该凝胶复合物缓释制剂的成分组成及重量百分比例为：
聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物含量为10-40wt％，优选为15-30wt％；
利西拉来含量为0.2-2wt％；
余量为溶媒；
其中，所述嵌段共聚物中：
(1)所述聚乙二醇的平均分子量为600至20000，含量为10-90wt％，优选为25-50wt％，记为A聚合物嵌段；
(2)所述聚酯的含量为10-90wt％，优选为50-75wt％，记为B聚合物嵌段；
(3)所述嵌段共聚物选自ABA型或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及(AB)n型多嵌段共聚物，其中A为聚乙二醇，B为聚酯，其中n为2至10的整数；
(4)所述聚酯选自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚酰胺酯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的一种或上述各类脂肪族聚酯的任意形式的共聚物；
(5)所述嵌段共聚物包含上述两种及以上嵌段共聚物，且至少一种嵌段共聚物末端接有生理环境下荷负电的功能基团，其中，荷负电的功能端基为羧基、亚磺酸基、磺酸基、磷酸基、磷酸二酯基、磷酸酯基或氨基酸基中的一种或多种，该末端接有荷负电功能端基的嵌段共聚物在总的嵌段聚合物中的重量百分含量为2-40wt％，优选为10-25wt％。


2.根据权利要求1所述的治疗2型糖尿病的凝胶复合物缓释制剂，其特征在于，所制备的凝胶缓释制剂具备可注射性，其在低温时处于溶液状态，在4-37℃时能够在1分钟内转变成为凝胶状态，优选的凝胶转变温度为25-37℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞麟，庄亚平，时家悦，丁建东，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31