肠促胰岛素类似物及其用途制造技术

提供了在GIP、GLP‑1和胰高血糖素受体的每一种处具有活性的肠促胰岛素类似物。所述肠促胰岛素类似物具有带来在这些受体的每一种处的平衡活性和延长的作用持续时间的结构特征。还提供了治疗疾病如糖尿病、血脂异常、脂肪肝病、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎和肥胖的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肠促胰岛素类似物及其用途本公开涉及在葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素受体的每一种处具有活性的肠促胰岛素类似物。本文所述的肠促胰岛素类似物具有在这些受体的每一种处提供平衡活性并具有延长的作用持续时间的结构特征。这样的肠促胰岛素类似物可用于治疗如2型糖尿病(T2DM)、血脂异常、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肥胖之类的障碍。在过去几十年间，糖尿病的患病率不断提高。T2DM是糖尿病的最常见形式，其构成所有糖尿病的大约90%。T2DM的特征在于由胰岛素抵抗造成的高血糖水平。T2DM的当前护理标准包括饮食和锻炼，以及用口服药和可注射降糖药，包括基于肠促胰岛素的疗法，如GLP-1受体激动剂治疗。GLP-1是一种36-氨基酸肽，其主要生物活性片段作为30-氨基酸C端酰胺化肽（GLP-17-36；SEQIDNO:2）产生，其刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并防止糖尿病中的高血糖。各种GLP-1类似物目前可用于治疗T2DM，包括度拉鲁肽（dulaglutide）、艾塞那肽和利拉鲁肽。但是，许多目前出售的GLP-1受体激动剂在剂量上受胃肠道副作用，如恶心和呕吐限制。当用口服药和基于肠促胰岛素的疗法不足以治疗时，考虑胰岛素。尽管已提供治疗选择，但相当数量的接受批准疗法的个体没有达到血糖控制目标（参见例如Casagrande等人(2013)DiabetesCare36:2271-2279）。不受控制的糖尿病会导致影响这些个体的发病率和死亡率的一种或多种状况。T2DM的主要风险因素之一是肥胖，并且大多数患有T2DM的个体（~90%）超重或肥胖。据记载，身体肥胖程度的降低将带来肥胖相关的合并症，包括高血糖和心血管事件的改善。因此，更好的疾病管理需要有效控制血糖和减重的疗法。有鉴于此，研究的新疗法包括不仅在GLP-1受体处有活性还在一种或多种其它受体，如GIP和/或胰高血糖素受体处有活性的化合物。实际上，某些化合物已被描述为具有三重激动剂活性（即在GIP、GLP-1和胰高血糖素受体的每一种处的活性）。例如，国际专利申请公开No.WO2015/067716描述了具有三重激动剂活性的胰高血糖素类似物。类似地，国际专利申请No.WO2016/198624描述了具有三重激动剂活性的exendin-4类似物，exendin-4本身是一种GLP-1类似物。同样地，国际专利申请Nos.WO2014/049610和WO2017/116204各自描述了各种具有三重激动剂活性的类似物。此外，国际专利申请No.WO2017/153375描述了也声称具有GIP活性的胰高血糖素和GLP-1协同激动剂。但是，仍然需要能够提供有效血糖控制、具有减重益处和有利的副作用状况（sideeffectprofile）的疗法，尤其是T2DM疗法。还需要可以足够长的作用时间使用以允许像每日一次、每周三次、每周两次或每周一次这样低频率给药的治疗剂。本文所述的肠促胰岛素类似物试图满足上述需要。相应地，本公开描述了在GIP、GLP-1和胰高血糖素受体的每一种处具有活性的肠促胰岛素类似物。有利地，本文所述的肠促胰岛素类似物具有平衡活性以允许所给剂量在各受体处提供足够的活性以提供该受体的激动效益，同时避免与太高活性相关的不合意副作用。此外，本文所述的肠促胰岛素类似物在GIP、GLP-1和胰高血糖素受体的每一种处具有延长的作用持续时间以允许像每日一次、每周三次、每周两次或每周一次这样低频率给药。由此，该肠促胰岛素类似物带来增强的血糖控制、代谢益处如体重降低和/或改善身体组成、脂质益处如前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶（subtilisin）/kexin9型（PCSK9）降低、和/或其它益处如增加骨量或骨形成或减少骨吸收。本公开还描述了对其它障碍或病况，包括肥胖、NAFLD、NASH、血脂异常和/或代谢障碍有效的疗法。在一个实施方案中，提供一种肠促胰岛素类似物或其可药用盐，该肠促胰岛素类似物包括式：YX2QGTFTSDYSIX13LDKX17AX19X20AFIEYLLX28X29GPSSX34APPPS，其中X2是Aib，X13是L或αMeL，X17是任何具有可供缀合的官能团的氨基酸，并且所述官能团缀合到C16-C22脂肪酸上，X19是Q或A，X20是Aib、αMeK、Q或H，X28是E或A，X29是G或Aib，X34是G或Aib（SEQIDNO:5），且C端氨基酸任选酰胺化。在另一实施方案中，提供一种治疗疾病如血脂异常、脂肪肝病、代谢综合征、NASH、肥胖和T2DM的方法。这样的方法可包括至少向需要其的个体给药有效量的本文所述的肠促胰岛素类似物的步骤。在一些情况下，该疾病是脂肪肝病、肥胖、NASH或T2DM。在另一实施方案中，提供用于治疗的如本文所述的肠促胰岛素类似物。例如，如本文所述的肠促胰岛素类似物可供用于治疗疾病如血脂异常、脂肪肝病、代谢综合征、NASH、肥胖和T2DM。在一些情况下，该疾病是脂肪肝病、肥胖、NASH或T2DM。在另一实施方案中，如本文所述的肠促胰岛素类似物可供用于制备治疗血脂异常、脂肪肝病、代谢综合征、NASH、肥胖和T2DM的药物。在一些情况下，该疾病是脂肪肝病、肥胖、NASH或T2DM。在另一实施方案中，提供一种药物组合物，其包含如本文所述的肠促胰岛素类似物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。除非另行规定，本文中使用的所有技术和科学术语具有本公开所属领域的技术人员通常理解的相同含义。尽管在肠促胰岛素类似物、药物组合物和方法的实践或测试中可使用与本文中描述的那些类似或等效的任何方法和材料，在此描述优选的方法和材料。此外，由不定冠词“一个（种）”提到一要素不排除存在多于一个（种）要素的可能性，除非上下文清楚地要求有一个（种）并且只有一个（种）要素。不定冠词“一个（种）”因此通常是指“至少一个（种）”。GIP是一种42-氨基酸肽（SEQIDNO:4）并且是一种肠促胰岛素，其通过刺激在葡萄糖存在下从胰腺β细胞分泌胰岛素而在葡萄糖稳态中发挥生理作用。GLP-1是一种36-氨基酸肽（SEQIDNO:2）并且也是一种肠促胰岛素，其刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并且已表明其防止糖尿病中的高血糖。胰高血糖素是一种29-氨基酸肽（SEQIDNO:1），其通过结合到肝细胞上的胰高血糖素受体上并将其活化以使肝通过所谓的糖原分解过程释放以糖原形式储存的葡萄糖而有助于维持血糖。胃泌酸调节素（OXM）是一种37-氨基酸肽，不仅包括胰高血糖素的29-氨基酸序列，还包括八肽羧基末端延伸（SEQIDNO:3），其激活胰高血糖素和GLP-1受体，对胰高血糖素受体的效力略高于GLP-1受体。除T2DM外，在GIP、GLP-1和/或胰高血糖素受体的一种或多种处具有活性的肠促胰岛素及其类似物已被描述为在许多其它病况、疾病或障碍，包括例如肥胖、NAFLD和NASH、血脂异常、代谢综合征、骨相关障碍、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病中具有潜在治疗价值。参见例如J本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.肠促胰岛素类似物或其可药用盐，该肠促胰岛素类似物包含：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171221 US 62/6086131.肠促胰岛素类似物或其可药用盐，该肠促胰岛素类似物包含：



其中：
X2是Aib，
X13是L或αMeL，
X17是任何具有可供缀合的官能团的氨基酸，并且所述官能团缀合到C16-C22脂肪酸上，
X19是Q或A，
X20是Aib、αMeK、Q或H，
X28是E或A，
X29是G或Aib，
X34是G或Aib，
(SEQIDNO:5)，且
其中C末端氨基酸任选酰胺化。


2.权利要求1任一项的肠促胰岛素类似物，其中在位置X17的具有可供缀合的官能团的氨基酸选自K、C、E和D。


3.权利要求1的肠促胰岛素类似物，其中在位置X17的具有可供缀合的官能团的氨基酸是K。


4.权利要求1至3任一项的肠促胰岛素类似物，其中在位置X17的具有可供缀合的官能团的氨基酸和C16-C22脂肪酸通过在氨基酸和脂肪酸之间的接头缀合。


5.权利要求4的肠促胰岛素类似物，其中所述接头包含1至4个氨基酸。


6.权利要求5的肠促胰岛素类似物，其中所述氨基酸是Glu或γGlu。


7.权利要求4至6任一项的肠促胰岛素类似物，其中所述接头进一步包含以下结构：

其中m是1至12的任何整数，n是1至12的任何整数，且p是1或2。


8.权利要求4至7任一项的肠促胰岛素类似物，其中所述接头进一步包含1至4个(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分。


9.权利要求1的肠促胰岛素类似物，其中X17是用下列结构通过缀合到K侧链的ε-氨基上而化学修饰的K：
(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)a-(γGlu)b-CO-(CH2)c-CO2H，其中a是0、1或2；b是1或2；且c是16至18的整数。


10.权利要求9的肠促胰岛素类似物，其中a是1。


11.权利要求9的肠促胰岛素类似物，其中a是2。


12.权利要求9至11任一项的肠促胰岛素类似物，其中b是1。


13.权利要求9至11任一项的肠促胰岛素类似物，其中b是2。


14.权利要求9至...

【专利技术属性】
技术研发人员：J阿尔西娜费尔南德斯，T科斯昆，郭莉莉，屈红昌，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US