肠促胰岛素类似物及其用途制造技术

提供了在GIP、GLP‑1和胰高血糖素受体的每一种处具有活性的肠促胰岛素类似物。所述肠促胰岛素类似物具有导致在这些受体的每一种处的平衡活性和延长作用持续时间的结构特征。还提供了用于治疗疾病、诸如糖尿病、血脂异常、脂肪肝病、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎和肥胖的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肠促胰岛素类似物及其用途本公开涉及在葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰高血糖素受体的每一种处具有活性的肠促胰岛素类似物。本文所述的肠促胰岛素类似物可以具有在这些受体的每一种处提供平衡活性并具有延长作用持续时间的结构特征。此类肠促胰岛素类似物可用于治疗病症，诸如2型糖尿病(T2DM)、血脂异常、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肥胖。在过去几十年，糖尿病的患病率已继续提高。T2DM是糖尿病的最常见形式，其占所有糖尿病的约90%。T2DM的特征在于由胰岛素抵抗引起的高血液葡萄糖水平。T2DM的当前护理标准包括饮食和锻炼，以及用口服药和可注射降葡萄糖药物，包括基于肠促胰岛素的疗法，诸如GLP-1受体激动剂治疗。GLP-1是一种36-氨基酸肽，其主要生物活性片段作为30-氨基酸C末端酰胺化肽(GLP-17-36；SEQIDNO:2)产生，其刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并防止糖尿病中的高血糖。各种GLP-1类似物目前可用于治疗T2DM，包括度拉糖肽(dulaglutide)、艾塞那肽和利拉鲁肽。然而，许多目前销售的GLP-1受体激动剂在剂量上受胃肠道副作用(诸如恶心和呕吐)限制。当用口服药和基于肠促胰岛素的治疗不足时，考虑用胰岛素治疗。尽管治疗选择可用，但许多接受批准疗法的个体没有达到血糖控制目标(参见例如Casagrande等人(2013)DiabetesCare36:2271-2279)。不受控制的糖尿病可导致影响此类个体的发病率和死亡率的一种或多种状况。T2DM的主要风险因素之一是肥胖，并且大多数T2DM患者(~90%)超重或肥胖。据记录，身体肥胖的降低将导致肥胖相关的合并症(包括高血糖和心血管事件)的改善。因此，更好的疾病管理需要有效控制葡萄糖和减重的疗法。鉴于此，所研究的新疗法包括不仅在GLP-1受体处具有活性、而且在一种或多种其他受体、诸如GIP和/或胰高血糖素受体处具有活性的化合物。实际上，某些化合物已被描述为具有三重激动剂活性(即在胰高血糖素、GLP-1和GIP受体的每一种处的活性)。例如，国际专利申请公开号WO2015/067716描述了具有三重激动剂活性的胰高血糖素类似物。类似地，国际专利申请号WO2016/198624描述了具有三重激动剂活性的毒晰外泌肽-4(exendin-4)的类似物，所述毒晰外泌肽-4本身是一种GLP-1类似物。同样地，国际专利申请号WO2014/049610和WO2017/116204各自描述了各种具有三重激动剂活性的类似物。此外，国际专利申请号WO2017/153375描述了也声称具有GIP活性的胰高血糖素和GLP-1协同激动剂。然而，仍然需要能够提供有效葡萄糖控制、具有减重益处和有利的副作用概况的治疗，尤其是T2DM的治疗。还需要可以足够延长的作用持续时间使用以允许以每日一次、每周三次、每周两次或每周一次的低频率给药的治疗剂。本文所述的肠促胰岛素类似物试图满足上述需要。相应地，本公开描述了在GIP、GLP-1和胰高血糖素受体的每一种处具有活性的肠促胰岛素类似物。有利地，本文所述的肠促胰岛素类似物具有平衡活性，其允许施用的剂量在各受体处提供足够的活性以提供该受体的激动益处，同时避免与太高活性相关的不期望副作用。此外，本文所述的肠促胰岛素类似物在GIP、GLP-1和胰高血糖素受体的每一种处具有延长作用持续时间以允许以每日一次、每周三次、每周两次或每周一次的低频率给药。以该方式，该肠促胰岛素类似物导致增强的葡萄糖控制、代谢益处、诸如体重降低和/或改善身体组成、脂质益处、诸如前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶(subtilisin)/kexin类型9(PCSK9)降低、和/或其他益处、诸如骨量增加或骨形成或骨吸收减少。本公开还描述了其他病症或病况，包括肥胖、NAFLD、NASH、血脂异常和/或代谢病症的有效治疗。在一个实施方案中，提供了肠促胰岛素类似物，其包括下式：其中X2为Aib，X3为Q或H，X6为αMeF或αMeF(2F)，X13为L或αMeL，X17为具有可用于缀合的官能团的任何氨基酸，其中所述官能团缀合至C16-C22脂肪酸，X20为Aib、Q或H(SEQIDNO:5)，且C-末端氨基酸任选地被酰胺化，或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，提供用于治疗疾病、诸如血脂异常、脂肪肝病、代谢综合征、NASH、肥胖症和T2DM的方法。此类方法可包括向有此需要的个体施用有效量的本文所述的肠促胰岛素类似物的至少一个步骤。在一些情况下，所述疾病是脂肪肝病、肥胖症、NASH或T2DM。在另一个实施方案中，如本文所述的肠促胰岛素类似物被提供用于疗法中。例如，如本文所述的肠促胰岛素类似物被提供用于治疗疾病、诸如血脂异常、脂肪肝病、代谢综合征、NASH、肥胖症和T2DM。在一些情况下，所述疾病是脂肪肝病、肥胖症、NASH或T2DM。在另一个实施方案中，如本文所述的肠促胰岛素类似物被提供用于制备用于治疗血脂异常、脂肪肝病、代谢综合征、NASH、肥胖症和T2DM的药物。在一些情况下，所述疾病是脂肪肝病、肥胖症、NASH或T2DM。在另一个实施方案中，提供了包括如本文所述的肠促胰岛素类似物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本专利技术所属领域的本领域普通技术人员通常所理解相同的含义。尽管类似于或相当于本文所述的方法和材料的任何方法和材料可用于实践或测试肠促胰岛素类似物、药物组合物和方法，但优选的方法和材料描述于本文中。此外，通过不定冠词“一个/种(a或an)”对“一要素”的提及并不排除存在多于一个要素的可能性，除非上下文明确要求存在一个且仅存在一个要素。因此，不定冠词“一个/种(a或an)”通常意指“至少一个/种”。GIP为42-氨基酸肽(SEQIDNO:4)且为肠促胰岛素，其通过在葡萄糖存在的情况下刺激胰脏β细胞分泌胰岛素而在葡萄糖体内平衡中发挥生理作用。GLP-1为36-氨基酸肽(SEQIDNO:2)且还是肠促胰岛素，其刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌且显示其预防糖尿病患者中的高血糖症。胰高血糖素为29-氨基酸肽(SEQIDNO:1)，其通过结合且活化肝细胞上的胰高血糖素受体，通过称作糖原分解的方法引起肝脏释放以糖原的形式储存的葡萄糖而帮助保持血液葡萄糖。胃泌酸调节肽(OXM)为37-氨基酸肽，其不仅包括胰高血糖素的29-氨基酸序列而且包括活化胰高血糖素和GLP-1受体两者的八肽羧基端延伸段(SEQIDNO:3)，其中对于胰高血糖素受体的功效略微高于对于GLP-1受体。除了T2DM之外，对GIP、GLP-1和/或胰高血糖素受体中的一种或多种具有活性的肠促胰岛素和其类似物已被描述为在许多其他病况、疾病或病症(包括，例如，肥胖症、NAFLD和NASH、血脂异常、代谢综合征、骨骼相关病症、阿尔兹海默氏症(Alzheimer'sdisease)和帕金森氏病(Parkinson'本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.肠促胰岛素类似物，其包含：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171221 US 62/6086441.肠促胰岛素类似物，其包含：



其中：
X2为Aib，
X3为Q或H，
X6为αMeF或αMeF(2F)，
X13为L或αMeL，
X17为具有可用于缀合的官能团的任何氨基酸，且所述官能团缀合至C16-C22脂肪酸；
X20为Aib、Q或H，
(SEQIDNO:5)，且C末端氨基酸任选地被酰胺化；
或其药学上可接受的盐。


2.权利要求1的肠促胰岛素类似物，其中在位置X17的具有可用于缀合的官能团的氨基酸选自K、C、E和D。


3.权利要求1的肠促胰岛素类似物，其中在位置X17的具有可用于缀合的官能团的氨基酸是K。


4.权利要求1至3任一项的肠促胰岛素类似物，其中在位置X17的具有可用于缀合的官能团的氨基酸和C16-C22脂肪酸在所述氨基酸和所述脂肪酸之间通过接头缀合。


5.权利要求4的肠促胰岛素类似物，其中所述接头包含1至4个氨基酸。


6.权利要求5的肠促胰岛素类似物，其中所述氨基酸是Glu或γGlu。


7.权利要求4至6任一项的肠促胰岛素类似物，其中所述接头进一步包含以下结构：

其中m是1至12的任何整数，n是1至12的任何整数，且p是1或2。


8.权利要求4至7任一项的肠促胰岛素类似物，
其中所述接头进一步包含1至4个(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)部分。


9.权利要求1的肠促胰岛素类似物，其中X17是用以下结构通过缀合至K侧链的ε-氨基而化学修饰的K：
(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)a-(γGlu)b-CO-(CH2)c-CO2H，
其中a是0、1或2；b是1或2；且c是16至18的整数。


10.权利要求9的肠促胰岛素类似物，其中a是1。


11.权利要求9的肠促胰岛素类似物，其中a是2。


12.权利要求9至...

【专利技术属性】
技术研发人员：J阿尔西纳费尔南德斯，T科斯昆，郭莉莉，屈红昌，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US