包含人胰高血糖素和共聚氨基酸的呈可注射水溶液形式的组合物制造技术

因此，本发明专利技术涉及呈可注射水溶液形式的物理稳定的组合物，其中pH包括6.0至8.0，所述组合物包含至少：a)人胰高血糖素，以及b)带有羧酸根电荷和疏水基Hy的共聚氨基酸。在一个实施方案中，根据本发明专利技术的组合物还包含肠激素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含人胰高血糖素和共聚氨基酸的呈可注射水溶液形式的组合物人胰高血糖素是一种短效型高血糖激素，可帮助升高血糖，从而纠正可能导致胰岛素过量的低血糖水平。它可以通过刺激肝脏中的糖原分解来释放葡萄糖，并且具有胰岛素(低血糖)拮抗剂特性。当检测到低血糖时，人胰高血糖素通常由胰腺中的朗格汉斯胰岛的α细胞分泌。人胰高血糖素用于治疗目的(诸如严重低血糖症的紧急治疗或“抢救”)，以及用于在进行医学检查例如以抑制肠蠕动时的诊断环境中。还设想了人胰高血糖素的其他应用，特别是其在双激素血糖调节系统(也被称为人造胰腺)中以及在先天性高胰岛素血症(一种以胰岛素水平非常高为特征的罕见疾病)中的应用。由于人胰高血糖素的一些特性不利于开发用于治疗目的的稳定药物产品，因此其临床使用受到限制。实际上，由于人胰高血糖素在宽pH范围内容易形成原纤维，因此其在生理pH下的溶解度非常低，物理不稳定性高。为此，基于人胰高血糖素的唯一商业产品(NOVONORDISK和注射用Glucagon，ELILILLY)是用于临时重构的冷冻干燥形式。Onoue等人(Pharm.Res.2004，21(7)，1274-83)的研究证明了这些原纤维的潜在危险性：原纤化的人胰高血糖素在培养的哺乳动物细胞中具有细胞毒性。除了物理不稳定性之外，人胰高血糖素还会受到各种类型的化学降解。在水溶液中，它会快速分解形成多种降解产物。Kirsh等人(InternationalJournalofPharmaceutics，2000，203，115-125)已经鉴定出人胰高血糖素的至少16种降解产物。因此，这种人胰高血糖素的化学降解是快速且复杂的。人胰高血糖素在溶液中的不良化学和物理稳定性致使制药公司诸如NOVONORDISK、ELILILLY和最近的FRESENIUSKABI以冷冻干燥产品形式销售这种人胰高血糖素，在注射前立即将其在酸性pH(pH＜3)下重构。冷冻干燥产品形式的人胰高血糖素更稳定，并且在使用前立即在酸性pH下制备制剂可以获得澄清溶液。然而，一旦重构产品，就必须立即使用，因为它在酸性重构缓冲液中会经历非常快速的化学和物理降解，在重构后24小时内会出现人胰高血糖素原纤维，以及/或者组合物胶凝。然而，这种形式的产品不能令人满意，因为它需要非常快速地使用该制剂。这种不稳定性不仅使得不可能在泵中使用，而且还具有在诊断用途中导致产品大量损失的缺点。实际上，由于这种类型的组合物在制备后仅几个小时可用，因此这会导致浪费。最后，即使在严重低血糖反应(在糖尿病患者中利用胰岛素疗法容易出现)的抢救治疗中，要重构的制剂也不理想，因为它涉及耗时且复杂的制备，例如的包装说明书描述了注射推荐剂量的5阶段过程。此外，LOCEMIA公司的一项研究表明，进行紧急重构所需的极少数受试者(参与者的约10％)能够分配合适的剂量。最后，人胰高血糖素溶液的酸性pH可能会在注射到患者体内时引起疼痛。因此，需要即用型人胰高血糖素溶液。目前，用于分配人胰高血糖素的大多数临床先进的解决方案以各种方式克服关于人胰高血糖素的稳定性问题。LOCEMIA公司开发了一种冷冻干燥的人胰高血糖素喷雾剂，目前正在3期临床试验中进行测试，旨在供鼻内施用。该喷雾剂适合所谓的“抢救”用途，即在严重低血糖症的情况下，因为它是即用型的，因此易于使用，而不像要重构的溶液那样。然而，该产品不适合用于泵，也不适合需要精确控制所分配的人胰高血糖素量的用途。就其本身而言，XERIS开发了一种基于极性非质子溶剂诸如DMSO的液体人胰高血糖素制剂，目前在临床试验中进行测试。然而，虽然可设想注射有机溶剂的溶液用于″抢救″型用途，但是非常优选的是使人胰高血糖素的水溶液用于长期使用。设想包含与其他肽(特别是胰淀素或GLP-1RA(胰高血糖素样肽-1受体激动剂))组合的组合物。最后，鉴于关于人胰高血糖素的制剂难点，大型制药公司诸如NOVONORDISK、SANOFI或ELILILLY正在开发人胰高血糖素类似物，以获得具有与药物用途相容的稳定性的制剂。然而，其中一级序列相对于人源肽已被修饰的这些肽可能给患者构成安全风险。因此，人们对适合在类似于生理pH即6.0至8.0的pH下增强人胰高血糖素在水溶液中的溶解性以及化学稳定性和物理稳定性的溶液产生了极大兴趣。这使得可以获得在紧急情况下更容易被患者使用的药物产品，而且为人胰高血糖素的新的治疗应用铺平了道路，诸如其在双激素人造胰腺中的使用。现有技术提出了试图解决这一问题的解决方案。一些文献提出应用碱性pH。例如，US2015291680公开了通过将1mg/ml人胰高血糖素置于8.8至9.4的pH下并使用阿魏酸或四氢姜黄素来溶解该人胰高血糖素。然而，除了置于碱性pH下之外，该溶液还具有导致人胰高血糖素的稳定性随着时间推移相对有限的缺点。Jackson等人的文章(Curr.Diab.Rep.，2012，12，705-710)提出在碱性pH(约10)下配制人胰高血糖素，以限制原纤维形成。然而，该解决方案不能防止人胰高血糖素的快速化学降解。另一方面，申请WO2014096440(NOVOZYME)设想在存在白蛋白和聚山梨醇酯的情况下将其置于弱酸性pH(约5.5)下，以通过降低原纤化速率来提高稳定性。然而，该解决方案显示出有限的稳定性改进。现有技术中描述的适合获得澄清人胰高血糖素溶液并防止人胰高血糖素聚集、胶凝或沉淀的大多数解决方案涉及使用已知的表面活性剂、洗涤剂或增溶剂。例如，Matilainen等人(J.Pharm.Sci，2008，97，2720-2729和Eur.J.Pharm.Sci.，2009，36，412-420)描述了使用环糊精来限制人胰高血糖素原纤维形成速率。然而，所提供的改进似乎不足以设想在泵中使用。所提出的解决方案的特征在于亲水表面活性剂：-GB1202607(NOVONORDISK)描述了使用阴离子或阳离子洗涤剂；-US6384016(NOVONORDISK)和US2011097386(BIODEL)使用溶血磷脂(或溶血卵磷脂)；-WO2015095389(AEGIS)描述了非离子表面活性剂，诸如十二烷基麦芽糖苷，用于在通过粘膜或表皮施加进行施用的情况下，特别是在眼、鼻、口或鼻泪管施用的情况下提高治疗剂的生物利用度。该文献描述了烷基糖苷的存在使得人胰高血糖素的眼部摄取有所改善；-申请WO2012059764(ARECOR)描述了阳离子表面活性剂，并且更具体地描述了芳族氯化铵。上述文献中引用的表面活性剂对于长期皮下使用可能具有太高的毒性或刺激性。例如，已知溶血磷脂(或溶血卵磷脂)由于具有溶血特性而裂解红细胞。皮下注射后，这可能在注射部位引起局部组织损伤和疼痛。在通过泵连续注射的情况下，这可能会在针头插入部位引起疼痛和/或刺激。国际申请WO2011138802(SunPharma)描述了在存在聚乙二醇化脂质(聚乙二醇化二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺)的情况下在pH5-7.5的胶束水溶液中的即用型人胰高血糖素溶液。然而，Garay本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.呈可注射水溶液形式的组合物，其中pH包括6.0至8.0，所述组合物包含至少：/na)人胰高血糖素；/nb)由谷氨酸或天冬氨酸单元组成的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸选自根据如下定义的式I的共聚氨基酸：/n[Q(PLG)

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180629 EP 18181023.5;20171207 US 62/606,1371.呈可注射水溶液形式的组合物，其中pH包括6.0至8.0，所述组合物包含至少：
a)人胰高血糖素；
b)由谷氨酸或天冬氨酸单元组成的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸选自根据如下定义的式I的共聚氨基酸：
[Q(PLG)k][Hy]j[Hy]j’
式I
-其中：
-j≥1；0≤j’≤n’1；k≥2
-
-所述根据式I的共聚氨基酸带有至少一个疏水基-Hy、羧酸根电荷并且由至少两条通过至少二价直链或支链基团或间隔基Q[-*]k结合在一起的谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG组成，所述基团或间隔基由以下项组成：包含一个或多个选自由氮和氧原子组成的组的杂原子和/或带有一个或多个由氮和氧基团组成的杂原子的烷基链，以及/或者带有一个或多个由氮和氧原子组成的杂原子和/或羧基官能团的基团。
--所述基团或间隔基Q[-*]k通过酰胺官能团与至少两个谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG结合，并且，
--所述酰胺官能团结合与所述至少两条谷氨酸或天冬氨酸单元的链结合的所述基团或间隔基Q[-*]k由分别由所述基团或间隔基Q[-*]k的前体Q’或由谷氨酸或天冬氨酸单元所带的胺官能团与酸官能团之间的反应产生，
--所述疏水基-Hy与末端“氨基酸”单元结合，且此时j≥1，或者与由所述谷氨酸或天冬氨酸单元PLG的所述链中的一条链所带的羧基官能团结合，且此时j’＝n’1，并且n’1是带有疏水基-Hy的单体单元的平均数。


2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述基团或间隔基Q[-*]k选自根据式II的基团：
Q[-*]k＝([Q’]q)[-*]k
式II
其中1≤q≤5


3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述基团Q’相同或不同，选自由根据下式III至VII的基团组成的组，以通过以下形成Q[-*]k



其中1≤t≤8
根据式IV的基团：



其中：
u1”或u2”中的至少一者不同于0。
如果u1”≠0，则u1’≠0，并且如果u2”≠0，则u2’≠0，
u1’和u2’相同或不同，并且
2≤u≤4，
0≤u1’≤4，
0≤u1”≤4，
0≤u2’≤4，
0≤u2”≤4，
根据式V的基团：



其中：
v、v’和v”相同或不同，是≥0的整数，并且
v+v’+v”≤15，
根据式VI的基团：



其中：
w1’不同于0，
0≤w2”≤1，
w1≤6且w1’≤6，并且/或者w2≤6且w2’≤6
其中Fx＝Fa、Fb、Fc、Fd、Fa’、Fb’、Fc’、Fc”和Fd’相同或不同，表示官能团-NH-或-CO-，并且Fy表示三价氮原子-N＝，
两个基团Q’通过羰基官能团Fx＝-CO-与胺官能团Fx＝-NH-或Fy＝-N＝之间的共价键结合在一起，从而形成酰胺键，


4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述疏水基-Hy选自根据如下定义的式X的基团：
-



其中
-GpR选自根据式VII、VII’或VII”的基团：



-GpG和GpH相同或不同，选自根据式XI或XI’的基团：

＊-NH-G-NH-＊式XI’
-GpA选自根据式VIII的基团



其中A’选自根据VIII’、VIII”或VIII”’的基团



--GpL选自根据式XII的基团



-GpC是根据式IX的基团：



-*表示酰胺官能团所结合的不同基团的结合位点；
-a是等于0或1的整数，并且如果a＝0，则a’＝1，并且如果a＝1，则a’＝1、2或3；
-a’是等于1、2或3的整数；
-b是等于0或1的整数；
-c是等于0或1的整数，并且如果c等于0，则d等于1或2；
-d是等于0、1或2的整数；
-e是等于0或1的整数；
-g是等于0、1、2、3、4、5或6的整数；
-h是等于0、1、2、3、4、5或6的整数；
-l是等于0或1的整数，并且如果l＝0，则l’＝1，并且如果l＝1，则l’＝2；
-r是等于0、1或2的整数，并且
-s’是等于0或1的整数；
-A、A1、A2和A3相同或不同，是包含1至8个碳原子并且任选地被来自饱和环、不饱和环或芳族环的基团取代的直链或支链烷基基团；
-B是选自由包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团或者任选地包含芳族核的含有1至9个碳原子的直链或支链烷基基团组成的组的基团；
-Cx是选自由任选地包含环状部分的直链或支链一价烷基基团组成的组的基团，其中x表示碳原子数且6≤x≤25：
-
■当所述疏水基-Hy带有1个-GpC时，则9≤x≤25，
■当所述疏水...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈友平，罗曼·诺埃尔，亚历山大·盖斯勒，沃尔特·罗格，里夏尔·沙尔韦，尼古拉斯·劳伦特，
申请(专利权)人：阿道恰公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR