维兰特罗及其盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及维兰特罗及其盐的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将含有式I化合物的混合物与丁二酸反应制得式II‑1化合物；将所得式II‑1化合物反应转化维兰特罗及其盐。本发明专利技术的维兰特罗及其盐制备方法具有收率更高、纯度高、易精制且操作简便，适合于工业化。

【技术实现步骤摘要】
维兰特罗及其盐的制备方法
本专利技术具体的涉及维兰特罗及其盐的制备方法。
技术介绍
长效β2-肾上腺素激动剂药物三苯乙酸维兰特罗(VilanterolTrifenatate)，其化学名为4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚三苯乙酸盐，分子式：C24H33Cl2NO5·C20H16O2，分子量：774.8，由葛兰素史克公司研发，适应症为成年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗，结构式如下：现有技术中公开了三苯乙酸维兰特罗的合成工艺，如专利CN200910208840、WO2004/041565和US2015/0239862公开了以(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮和2-[2-(6-溴-己氧基)-乙氧基甲基]-1，3-二氯-苯为原料，经取代、开环、脱缩醛和成盐反应制得三苯乙酸维该路线中的取代和开环反应收率低，粗品纯度较差，反应液含有较多的式III和式IV化合物，精制纯化困难。中间体式I的精制和分离方法包括两种：一种是CN200910208840、WO2004/041565和US2015/0239862中使用柱层析纯化工艺，该方法收率低、成本高、无法产业化生产；另一种方法是成盐结晶工艺，专利WO2017/001907报道了脱除叔丁基二甲基硅基的制备工艺，得到中间体式I，通过式I与L-酒石酸成盐精制，纯度为99％。<br>为更好的满足制药需要，开发低成本、收率高的原料药制备工艺具有较高的商业实用价值，也更符合绿色化学的要求。本专利技术的制备工艺，可使取代和开环反应的收率(式II-1)达到76％，纯度达到99.6％，S异构体含量降至0.1％以下，而且结晶工艺稳定，适合于工业化生产，以克服现有技术上的诸多缺陷，保证了原料药的高质量。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是为了克服现有技术中维兰特罗及其盐的制备方法成本高、收率低和纯度低的缺陷，而提供了一种新的维兰特罗及其盐的制备方法。本专利技术的维兰特罗及其盐的制备工艺操作简单、成本低、收率高、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。本专利技术提供了维兰特罗及其盐的制备方法，包括如下步骤：(a)在溶剂中，将含有式I化合物的混合物与丁二酸反应制得式II化合物，所述混合物含有式III和/或式IV化合物；式II化合物中HX为丁二酸；(b)将上步所得式II化合物反应转化维兰特罗及其盐。本专利技术所述的维兰特罗及其盐的制备方法中，步骤(a)中所述的溶剂能够溶解所述混合物和所述丁二酸；较优选的溶剂包括C1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；更优选的溶剂为异丙醇、乙醇和或乙酸乙酯。本专利技术所述的维兰特罗及其盐的制备方法中，步骤(a)中所述的酸的用量包括1～10倍摩尔当量(相对式I化合物)，较优选的用量为1.2～4.0倍摩尔当量；反应温度为0℃～100℃，较优选50℃～90℃。本专利技术所述的制备方法中，混合物制备方法为：在溶剂中，式III和式V的化合物进行取代反应，得到式IV中间体；式IV中间体进行开环反应，得到混合物；本专利技术所述的制备方法中，所述步骤(a)包括中间体式II的分离和/或结晶，结晶溶剂包括C1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。本专利技术所述的维兰特罗及其盐的制备方法包括如下步骤：(i)在溶剂中，式III和式V的化合物进行取代反应，得到含有式IV化合物；(ii)式IV中间体进行开环反应，得到I化合物的混合物；(iii)用丁二酸处理步骤(ii)混合物；(iv)结晶并分离式II化合物；(v)脱除式II化合物的缩醛，得到式VI化合物；(vi)先用碱中和游离，再用酸处理式VI化合物，得到式VII化合物-维兰特罗的盐，其中较优选的酸为有机酸，例如三苯乙酸。其中式II化合物中HX为丁二酸；式VII化合物中HY为维兰特罗成盐的酸，优选的酸为三苯乙酸。步骤(i)所述的式V和式III化合物的物料比为1.1∶1.0～1.5∶1.0(摩尔)；反应温度为80℃～120℃。步骤(ii)所述的开环反应，碱优选氢氧化钠、氢氧化钾及三甲基硅醇钾，碱和式IV化合物的物料比为1.0∶1.0～5.0∶1.0(摩尔)；反应温度为50℃～120℃。步骤(iii)所述的酸的用量包括1～10倍摩尔当量(相对式I化合物)，反应温度为0℃～100℃，较优选50℃～90℃。步骤(v)所述的脱除缩醛的方法，优选酸性催化，优选催化剂包括盐酸、硫酸、甲磺酸等，较优选盐酸；反应温度优选0℃至80℃，较优选的为0℃至30℃；优选的反应溶剂包括C1-6烷基醇中的一种或多种、丙酮、四氢呋喃、水；更优选的溶剂为乙醇、四氢呋喃及水。本专利技术所述的维兰特罗及其盐的制备方法中，步骤(b)包括如下步骤：脱除式II化合物的缩醛，制得化合物VI；用碱中和游离，将化合物VI转化为维兰特罗游离碱，再转化为维兰特罗盐。本专利技术所述的维兰特罗及其盐的制备方法中，步骤(b)包括如下步骤：用碱中和游离，将精制的盐化合物II转化为游离碱化合物I；脱除式I化合物的缩醛，得维兰特罗游离碱，再用酸处理直接转化为维兰特罗盐。本专利技术所述的维兰特罗及其盐的中间体式II包括式II-1所示的结构：本专利技术所述的维兰特罗及其盐的中间体式II-1的结晶固体，其特征是在使用辐射源Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在4.57、9.22、13.88、17.36、18.38、18.65、19.47、20.34、20.59、21.27、21.87、23.30、24.45、25.37、25.56°处有吸收峰；优选的，其X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在4.57、9.22、11.25、13.88、14.42、15.55、15.86、16.40、17.36、18.38、18.65、19.14、19.47、20.34、20.59、20.80、21.27、21.87、22.75、23.30、23.95、24.45、25.37、25.56、26.81、28.10、29.47°处有吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°；更优选的，II-1的结晶固体的XPRD图谱如图1所示。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术维兰特罗及其盐的制备方法操作简单、收率高、成本低、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。附图说明图1为(R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.维兰特罗及其盐的制备方法，包括如下步骤：/n(a)在溶剂中，将含有式I化合物的混合物与丁二酸反应制得式II化合物，所述混合物含有式III和/或式IV化合物；/n

【技术特征摘要】
1.维兰特罗及其盐的制备方法，包括如下步骤：
(a)在溶剂中，将含有式I化合物的混合物与丁二酸反应制得式II化合物，所述混合物含有式III和/或式IV化合物；



式II化合物中HX为丁二酸；
(b)将上步所得式II化合物反应转化维兰特罗及其盐。


2.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述的溶剂能够溶解所述混合物和所述丁二酸；所述的溶剂包括C1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；


3.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为异丙醇、乙醇和或乙酸乙酯。


4.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述的酸的用量包括1～10倍摩尔当量(相对式I化合物)。


5.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中反应温度为0℃～100℃。


6.如权利要求1～4中所述的制备方法，所述的混合物制备方法为：在溶剂中，式III和式V的化合物进行取代反应，得到式IV中间体；式IV中间体进行开环反应，得到混合物。





7.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)包括中间体式II的分离和/或结晶，结晶溶剂包括C1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。


8.如权利要求1中所述的制备方法，该方法包括如下步骤：
(i)在溶剂中，式III和式V的化合物进行取代反应，得到含有式IV化合物；



(ii)式IV中间体在碱性下进行开环反应，得到I化合物的混合物；
(iii)用丁二酸处理步骤(ii)混合物；
(iv)结晶并分离式II化合物；



(v)脱除式II化合物的缩醛，得到式VI化合物；



(vi)先用碱中和游离，再用酸处理式VI化合物，得到式VII化合物-维兰特罗的盐，其中较优选的酸为有机酸，例如三苯乙酸。

【专利技术属性】
技术研发人员：黄才古，孙辉，徐天祥，
申请(专利权)人：上海谷森医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31