维兰特罗及其盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及维兰特罗及其盐的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将含有式I化合物的混合物与丁二酸反应制得式II‑1化合物；将所得式II‑1化合物反应转化维兰特罗及其盐。本发明专利技术的维兰特罗及其盐制备方法具有收率更高、纯度高、易精制且操作简便，适合于工业化。

【技术实现步骤摘要】
维兰特罗及其盐的制备方法
本专利技术具体的涉及维兰特罗及其盐的制备方法。
技术介绍
长效β2-肾上腺素激动剂药物三苯乙酸维兰特罗(VilanterolTrifenatate)，其化学名为4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚三苯乙酸盐，分子式：C24H33Cl2NO5·C20H16O2，分子量：774.8，由葛兰素史克公司研发，适应症为成年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗，结构式如下：现有技术中公开了三苯乙酸维兰特罗的合成工艺，如专利CN200910208840、WO2004/041565和US2015/0239862公开了以(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮和2-[2-(6-溴-己氧基)-乙氧基甲基]-1，3-二氯-苯为原料，经取代、开环、脱缩醛和成盐反应制得三苯乙酸维该路线中的取代和开环反应收率低，粗品纯度较差，反应液含有较多的式III和式IV化合物，精本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.维兰特罗及其盐的制备方法，包括如下步骤：/n(a)在溶剂中，将含有式I化合物的混合物与丁二酸反应制得式II化合物，所述混合物含有式III和/或式IV化合物；/n

【技术特征摘要】
1.维兰特罗及其盐的制备方法，包括如下步骤：
(a)在溶剂中，将含有式I化合物的混合物与丁二酸反应制得式II化合物，所述混合物含有式III和/或式IV化合物；



式II化合物中HX为丁二酸；
(b)将上步所得式II化合物反应转化维兰特罗及其盐。


2.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述的溶剂能够溶解所述混合物和所述丁二酸；所述的溶剂包括C1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；


3.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为异丙醇、乙醇和或乙酸乙酯。


4.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述的酸的用量包括1～10倍摩尔当量(相对式I化合物)。


5.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中反应温度为0℃～100℃。


6.如权利要求1～4中所述的制备方法，所述的混合物制备方法为：在溶剂中，式III和式V的化合物进行取代反应，得到式IV中间体；式IV中间体进行开环反应，得到混合物。





7.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)包括中间体式II的分离和/或结晶，结晶溶剂包括C1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。


8.如权利要求1中所述的制备方法，该方法包括如下步骤：
(i)在溶剂中，式III和式V的化合物进行取代反应，得到含有式IV化合物；



(ii)式IV中间体在碱性下进行开环反应，得到I化合物的混合物；
(iii)用丁二酸处理步骤(ii)混合物；
(iv)结晶并分离式II化合物；



(v)脱除式II化合物的缩醛，得到式VI化合物；



(vi)先用碱中和游离，再用酸处理式VI化合物，得到式VII化合物-维兰特罗的盐，其中较优选的酸为有机酸，例如三苯乙酸。

【专利技术属性】
技术研发人员：黄才古，孙辉，徐天祥，
申请(专利权)人：上海谷森医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31