一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术提供一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法。该方法利用4‑三氟甲基‑2‑(3,5‑二氯苯基)苯乙酸先与酰氯化试剂生成相应酰氯，然后进行傅克反应环合，随后与N,N‑二正丁基‑β‑氨基丙酸酯缩合，最后经还原、芳构、成盐得到卤泛曲林盐酸盐。本发明专利技术方法原料价廉易得，成本低；反应条件易于实现，工艺流程和操作安全简便，废水量产生少，绿色环保；中间体稳定性好，反应活性和选择性高，副反应少，所制备卤泛曲林盐酸盐杂质少、纯度和产率高。

【技术实现步骤摘要】
一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法
本专利技术涉及一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法，属于医药化学

技术介绍
卤泛曲林又名卤泛群，英文名halofantrine，CAS号为69756-53-2。卤泛曲林盐酸盐的结构式如下：疟疾是一种人类历史上严重危害人类健康的传染病，随着医学的发展，人类逐渐掌握了各种治疗方法。但在21世纪，仍然有很多人深受其害，仅在2016年就有两亿一千两百万疟疾病例报告，其中429000人死亡，疟疾至今仍然是人类健康的大敌。卤泛曲林是由SMITHKLINEBEECHAM公司于1984年上市的抗疟药，是具有裂殖体杀灭活性的菲甲醇衍生物，对于治疗恶性疟疾具有明显的疗效。现有技术中，卤泛曲林主要有以下制备方法：1、W.T.Colwel等人于1972年发表于JournalofMedicinalChemistry(15(7),pp.771-775)，是以1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲酸为原料制备卤泛曲林。先将原料1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲酸用硼烷在四氢呋喃中还原为1,3-二氯-6-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法，包括步骤：/n(1)通过使式Ⅱ化合物和酰氯化试剂经酰氯化反应制备式Ⅲ化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和酰氯化试剂经酰氯化反应制备式Ⅲ化合物；



(2)通过使式Ⅲ化合物经傅克反应制备式Ⅳ化合物；



(3)通过使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物缩合制备式Ⅵ化合物；



其中，式Ⅴ化合物结构式中，取代基R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基；
(4)通过使式Ⅵ化合物还原羰基为羟基、盐酸酸化芳构制备得到卤泛曲林盐酸盐(I)。


2.根据权利要求1所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和酰氯化试剂的酰氯化反应是于溶剂A中进行的。


3.根据权利要求2所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-15):1；
b、所述酰氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、光气、双光气、三光气或三氯氧磷；所述酰氯化试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；
c、所述酰氯化反应温度为20-120℃；优选的，所述酰氯化反应温度为30-60℃；
d、式Ⅲ化合物的制备包括步骤：将式Ⅱ化合物、溶剂A混合得混合液；向混合液中滴加酰氯化试剂，0.5-3小时滴毕后，20-120℃下进行酰氯化反应。


4.根据权利要求1所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅲ化合物的傅克反应是于溶剂B中、催化剂1的存在下进行的。


5.根据权利要求4所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷或硝基苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(3-15):1；
b、所述催化剂1为路易斯酸催化剂或质子酸催化剂；优选的，所述路易斯酸催化剂为三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氯化钛或四氯化锡,所述质子酸催化剂为硫酸或磷酸；所述催化剂1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.5-6.0):1；优选的，所述催化剂1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；
c、所述傅克反应温度为-20-60℃；优选的，所述傅克反应温度为30-50℃；
d、式Ⅳ化合物的制备包括步骤：将溶剂B1、催化剂1混合得混合液；向混合液中滴加式Ⅲ化合物和溶剂B2的混合液，0.5-3小时滴毕后，-20-60℃下进行傅克反应；溶剂B1、溶剂B2和溶剂B相同，溶剂B1、溶剂B2的质量和与溶剂B的质量相同，溶剂B1和溶剂B2的质量比为2-4:1。


6.根据权利要求1所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(3...

【专利技术属性】
技术研发人员：江枭南，戚聿新，腾玉奇，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37