焦脱镁叶绿酸轭合物及其在癌症治疗中以及作为荧光标记的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及所述式(I)化合物特别通过光动力疗法在治疗癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】焦脱镁叶绿酸轭合物及其在癌症治疗中以及作为荧光标记的用途
本专利技术涉及光敏剂领域，更特别地，涉及其在用于治疗癌症，特别是卵巢癌的光动力疗法方案中的用途。
技术介绍
在法国，卵巢癌代表每年4500例新病例。该病的预后差与诊断的延迟有关，因为大多数病例是在国际妇产科联合会(FIGO)的III和IV期诊断的，并且存活率随疾病的发展而降低。在美国和西欧，卵巢癌是导致妇科癌症死亡的主要原因。在法国，每年约有3500例死亡归因于此。该疾病经常发展为出现以腹膜癌的形式转移，这对应于盆腹腔器官表面存在众多肿瘤。腹膜是连续的浆膜(由单层间皮细胞形成)，其覆盖腹部、骨盆和内脏，界定了腹膜腔的虚拟空间。内脏腹膜(其覆盖器官的外部)和壁层腹膜(其覆盖腹壁的内表面)之间存在区别。在可能的情况下，当前的疗法联合基于使用铂盐的化疗手术，在某些情况下还联合靶向疗法。公认的是，术后不存在残留病灶是良好预后的主要因素。因此，手术治疗以根除所有肿瘤植入物的能力是决定性的。全身辅助化疗或新辅助化疗已使生存率提高到五年，尤其是在早期：卡铂和紫杉醇联合化疗三个周期后，I和II期的生存率为81％。在最大程度的细胞减少的情况下，并且作为宏观上完整的肿瘤减少手术的补充，可以设想治疗策略，诸如腹膜内化疗和腹膜内光动力疗法。尽管进行了大量的临床试验，腹腔内化疗的益处尚未在该适应症中得到证实，并且不建议在临床试验之外推荐这种选择。与有或没有热疗的腹膜内化疗相反，依靠选择性靶向早期病灶的光敏剂，并且只有靶向这些病灶，才有可能降低治疗的毒性，因为光的作用仅在肿瘤组织内存在光敏剂存在时发生。它还可能使治疗在手术期间被忽略的显微镜可见的转移成为可能。因此，依靠更特异性的光敏剂靶向通过卵巢肿瘤细胞过表达的受体可以增强光动力疗法(PDT)的功效。在这种情况下，Schneideretal.(Bioorganic&MedicinalChemistry,2005,13,2799-2808)合成了包含与叶酸(TPP-FA)共轭的三苯基卟啉单元的光敏剂，所述三苯基卟啉单元具有有利于光动力疗法应用的荧光性能和抗增殖性。更具体地，etal.(PhotodiagnosisandPhotodynamicTherapy,2016,13,130-138)在动物模型上证明了该光敏剂对卵巢上皮癌的腹膜转移特别具有特异性，因此建议将其用于对患者无毒的腹膜内光动力疗法方案的开发中。但是，一方面，该光敏剂显示出非常弱的荧光，因此妨碍了其在妇科医生常用的医疗设备中的检测，另一方面，该光敏剂显示出低稳定性。Youetal.(Bioorganic&MedicinalChemistry,2015,23,1453-1462)也开发了脱镁叶绿酸-a的轭合物，特别是包含通过聚乙二醇型的间隔臂与叶酸共轭的脱镁叶绿酸-a单元(Pheo-PEG-FA)的光敏剂。特别地，You等表明，该光敏剂(Pheo-PEG-FA)靶向叶酸受体，并且鉴于其荧光性，因此可以用于治疗过表达叶酸受体的癌症的光动力疗法方案中。但是，该光敏剂显示出相对中等的荧光。因此，目前真正需要开发用于光动力疗法的新光敏剂。这些光敏剂必须既具有良好的治疗功效并且选择性靶向病灶以不损害健康组织，并且还必须具有足够的荧光以便通过医疗装置可视化这些病灶。专利技术简述面对这个问题，本专利技术人已经通过确保优异收率的方法合成了新光敏剂，其包含通过聚乙二醇型的间隔臂与叶酸共轭的焦脱镁叶绿酸单元(Pyro-PEG-FA)。与上述结构相似的轭合物相比，对该光敏剂的分析使其可以表现出改进的理化性质，并且还具有良好的光稳定性。专利技术人还表明，这种新光敏剂可以特异性地靶向卵巢上皮癌的显微镜可见的腹膜转移，而不损害抗肿瘤效应物免疫应答的质量。因此，本专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐：本专利技术还涉及式(I)化合物作为药物的用途。根据本专利技术的一个具体实施方案，式(I)化合物用于治疗癌症，特别是通过光动力疗法。特别地，本专利技术的式(I)化合物用于减少发生转移的风险。优选地，式(I)化合物用于治疗选自卵巢癌、肺癌、肾癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌或乳腺癌、胰腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌或头颈癌的癌症。更优选地，式(I)化合物用于治疗卵巢癌。根据另一个具体实施方案，式(I)化合物旨在经腹膜内或静脉内施用。本专利技术的另一个主题涉及用于制备如上所示的式(I)化合物的方法，其包括偶联式(II)化合物和叶酸的步骤：本专利技术的另一个主题还涉及如上所示的式(I)化合物作为荧光标记的用途。本专利技术的另一个主题还涉及用于在受试者中成像的方法，包括可视化先前被施用于所述受试者并被光源光活化的式(I)化合物发出的荧光。附图说明图1：用于合成式(I)的Pyro-PEG-FA化合物的方法。图2：叶酸(FA)、式(I)的Pyro-PEG-FA化合物(Pyro-S-FA)、Pheo-PEG-FA化合物(Pheo-S-FA)和TPP-FA化合物(P1-S-FA)随时间变化的光降解(365nm,5mW/cm2,[0.45mM]于DMSO中)。图3A：测量进行PDT的SKOV-3(A)和OVCAR-3(B)卵巢肿瘤细胞中ATP的相对含量。图3B：PDT对OVCAR-3卵巢肿瘤细胞分泌细胞因子的影响。图4A：在注射式(I)的Pyro-PEG-FA化合物后已经发生腹膜癌的免疫活性大鼠中的腹腔镜图像的照片。图4B：在白光中的图4A的照片。专利技术详述如专利技术人在以下实施例中阐明和证实的，本专利技术提供了式(I)的与叶酸偶联的新光敏剂：i)可以特异性靶向卵巢上皮癌的显微镜可见的腹膜转移，ii)具有良好的治疗功效，iii)通过常规医疗设备提供足够的荧光以可视化病灶，iv)仅需几个步骤进行合成，和v)激活免疫细胞增殖。式(I)的Pyro-PEG-FA化合物因此，本专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐：该式(I)化合物是包含通过聚乙二醇型的间隔臂与叶酸共轭的焦脱镁叶绿酸-a单元的共轭化合物(Pyro-PEG-FA)。焦脱镁叶绿酸-a单元为式(I)化合物提供用于可视化病灶的令人满意的荧光。聚乙二醇型的间隔臂包含聚乙二醇PEG2的两个单体。叶酸单元可以特异性靶向叶酸受体。在本说明书中，式(I)化合物由“Pyro-PEG-FA”或“Pyro-PEG2-FA”表示。表述“其药学上可接受的盐”表示具有所需生物活性的目标式(I)化合物的盐。药学上可接受的盐包含特定化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、古洛糖酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170721 FR 17569241.式(I)化合物及其药学上可接受的盐：





2.根据权利要求1所述的化合物用作药物的用途。


3.根据权利要求1所述的化合物用于治疗癌症的用途。


4.根据权利要求3所述的化合物的用途，用于通过光动力疗法治疗癌症。


5.根据权利要求3或4所述的化合物的用途，用于减少发生转移的风险。


6.根据权利要求3或4所述的化合物的用途，其中所述癌症选自卵巢癌、肺癌、肾癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌或乳腺癌、胰腺癌、脑癌、胃癌、肝癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌或头颈癌。


7.根据权利要求6所述的化合物的用途，其中所述癌症是卵巢癌。


8.根据权利要求2-7中任一项所述的化合物的用途，其中所述化合物旨在经腹膜内或静脉内施用。


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【专利技术属性】
技术研发人员：H·阿扎伊斯，P·科利内，N·德莱尔姆费尔赖，O·莫拉莱斯，S·莫尔顿，C·弗罗绍，R·王德瑞瑟，A·斯塔利维瑞，
申请(专利权)人：国家医疗保健研究所，里尔大学，国家科学研究中心，洛林大学，里尔巴斯德研究所，里尔大学地区医院中心，
类型：发明
国别省市：法国;FR