靶向CBM信号体复合物诱导调节性T细胞使肿瘤微环境发炎制造技术

本文描述了用于治疗癌症的方法和组合物。方面包括向患有癌症的受试者给予(1)抑制CBM信号体复合物活性的试剂；或(2)经工程化以具有降低的CBM信号体复合物水平的细胞。在各种实施方式中，该方法进一步包括向受试者给予第二治疗剂，例如检查点抑制剂或抗癌疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向CBM信号体复合物诱导调节性T细胞使肿瘤微环境发炎相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2017年12月28日递交的美国临时申请No.62/611,186的权益，以引用的方式将其内容整体并入本文。援引加入将与本文同时提交的计算机可读核苷酸/氨基酸序列表整体援引加入，并标识如下：创建于2018年12月28日并且大小为38,540字节的命名为030258-090990WOPT_SL.txt的ASCII文本文件。
本文所述的技术涉及癌症的治疗。
技术介绍
实体瘤被具有控制或排斥它们的潜能的效应T细胞(Teff)以及限制Teff功能从而促进肿瘤生长的调节性T细胞(Treg)浸润1。Teff的抗肿瘤活性可治疗性释放，正被开发用于治疗某些选定形式的人类癌症。然而，弱肿瘤相关炎性应答和低干扰素(IFN)-γ分泌以及Treg的免疫阻遏功能仍然是拓宽肿瘤免疫疗法有效性的主要障碍2。
技术实现思路
本文部分呈现的实验数据显示，在破坏CARMA1-Bcl10-MALT1(CBM)信号体复合物(signalosomecomplex)后，大多数肿瘤浸润性Treg产生IFN-γ，并且肿瘤生长受到抑制。作为仅在一部分Treg中破坏CBM信号体复合物活性从而避免系统性自身免疫的方法，CARMA1的两个或甚至仅一个等位基因的基因缺失足以产生这种抗肿瘤作用，表明Treg的效应活性获得主要启动肿瘤控制。Treg产生IFN-γ伴随着巨噬细胞激活和肿瘤细胞上的MHC-I上调，反映出增强的肿瘤免疫反应性。肿瘤细胞还上调了PD-L1的表达，表明激活了适应性免疫抗性3。因此，伴随CBM信号体复合物破坏的PD-1阻断导致肿瘤排斥，否则所述肿瘤对抗PD-1单一疗法无应答。本文所述的实验发现部分地证明自反应性Treg池中IFN-γ分泌的诱导和CBM信号体复合物的部分破坏不引起系统性自身免疫，但足以为成功的免疫检查点疗法准备好肿瘤环境。因此，本文所述的本专利技术的一个方面提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予抑制CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物活性的试剂。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，癌症是上皮癌(carcinoma)、黑色素瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。在另一实施方式中，癌症是实体瘤。示例性的实体瘤包括肾上腺皮质肿瘤、腺泡软组织肉瘤、软骨肉瘤、结直肠上皮癌、硬纤维瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、内分泌肿瘤、内胚窦瘤、上皮样血管内皮瘤、尤文氏肉瘤、生殖细胞瘤(实体瘤)、骨和软组织的巨细胞瘤、肝母细胞瘤、肝细胞上皮癌、黑色素瘤、肾瘤、神经母细胞瘤、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(NRSTS)、骨肉瘤、脊柱旁(Paraspinal)肉瘤、肾细胞上皮癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤和Wilms瘤。在任何方面的一个实施方式中，癌症是转移性的。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，癌症是黑色素瘤或结肠癌。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，所述方法进一步包括在给药之前，将受试者诊断为患有癌症。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，所述方法进一步包括在给药之前，接收将受试者诊断为患有癌症的测定结果。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，所述方法进一步包括向受试者给予免疫检查点抑制剂。检查点抑制剂可以是小分子、抑制性核酸、抑制性多肽、抗体或其抗原结合结构域或抗体试剂。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，抗体或其抗原结合结构域或抗体试剂结合免疫检查点多肽并抑制其活性。示例性的免疫检查点多肽包括PD-L1、PD-L2、PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA或TIGIT。在任何方面的一个实施方式中，免疫检查点多肽是PD-1、PD-L1或PD-L2。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，检查点抑制剂抑制PD-1、PD-L1或PD-L2。抑制PD-1的示例性检查点抑制剂包括派姆单抗(Pembrolizumab)(Keytruda)、纳武单抗(Nivolumab)、AUNP-12和Pidilizumab。抑制PD-L1的示例性检查点抑制剂包括阿特珠单抗(Atezolizumab)、MPDL3280A、阿维鲁单抗(Avelumab)或德瓦鲁单抗(Durvalumab)。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，在调节性T细胞中抑制CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的活性。在任何方面的一个实施方式中，调节性T细胞是肿瘤浸润性调节性T细胞。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物功能。在任何方面的一个实施方式中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的形成。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的至少一种组分的功能。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的至少一种组分的表达水平。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，所述试剂是小分子、抑制性核酸、抗体或其抗原结合片段或抗体试剂或抑制性多肽。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，所述小分子是MALT1paracaspase活性的小分子抑制剂。MALT1paracaspase活性的示例性抑制剂包括但不限于MI-2或其类似物、吡唑并嘧啶衍生物、吩噻嗪衍生物和四肽Z-VRPR-FMK(SEQIDNO：7)。在任何方面的一个实施方式中，吩噻嗪是密哌嗪(mepazine)、硫利达嗪(thioridazine)或丙嗪(promazine)。在其它实施方式中，MALT1抑制剂包含WO2018020474、WO2018119036、WO2018141749或US20180251489中描述的一种或多种化合物或衍生物，以引用的方式将其各自的内容整体并入本文。在一个实施方式中，MALT1抑制剂是如例如US20180251489中描述的四肽Z-VRPR-FMK(SEQIDNO：7)的肽衍生物，以引用的方式将其内容整体并入。在另一实施方式中，MALT1抑制剂是如例如WO2018141749中描述的(S)-1-(6-(4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲，以引用的方式将其内容整体并入本文。在另一实施方式中，MALT1抑制剂包含如例如WO2018119036中描述的吡唑并衍生物，以引用的方式将其内容整体并入本文。在另一实施方式中，MALT1抑制剂包含一种或多种经取代的噻唑并吡啶化合物，例如WO2018020474中描述的经取代的噻唑并吡啶化合物，以引用的方式将其内容整体并入本文。在本文描述的各个方面的另一实施方式中，所述方法进一步包括向受试者给予抗癌疗法。示例性的抗癌疗法包括化学疗法、放射疗法、化学放射疗法、免疫疗法、激素疗法和干细胞疗法。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的受试者给予抑制CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物活性的试剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171228 US 62/611,1861.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的受试者给予抑制CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物活性的试剂。


2.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症选自于由上皮癌、黑色素瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤所组成的组。


3.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是黑色素瘤或结肠癌。


4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述癌症是实体瘤。


5.如权利要求4所述的方法，其中，所述实体瘤选自于由如下实体瘤所组成的组：肾上腺皮质肿瘤、腺泡软组织肉瘤、软骨肉瘤、结直肠上皮癌、硬纤维瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、内分泌肿瘤、内胚窦瘤、上皮样血管内皮瘤、尤文氏肉瘤、生殖细胞瘤(实体瘤)、骨和软组织的巨细胞瘤、肝母细胞瘤、肝细胞上皮癌、黑色素瘤、肾瘤、神经母细胞瘤、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(NRSTS)、骨肉瘤、脊柱旁肉瘤、肾细胞上皮癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤或Wilms瘤。


6.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是黑色素瘤、头颈癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、中枢神经系统(CNS)癌、乳腺癌、胃癌、甲状腺癌、卵巢癌或非霍奇金淋巴瘤。


7.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是黑色素瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、膀胱癌或肾癌。


8.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是具有微肿瘤环境的可溶性癌症。


9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述癌症是转移性的。


10.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括在给予之前，将受试者诊断为患有癌症。


11.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括在给予之前，接收将受试者诊断为患有癌症的测定结果。


12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者给予检查点抑制剂。


13.如权利要求12所述的方法，其中，所述检查点抑制剂是小分子、抑制性核酸、抑制性多肽、抗体或其抗原结合结构域或抗体试剂。


14.如权利要求13所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合结构域或抗体试剂结合免疫检查点多肽并抑制其活性。


15.如权利要求14所述的方法，其中，所述免疫检查点多肽选自于由PD-L1、PD-L2、PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA和TIGIT所组成的组。


16.如权利要求14所述的方法，其中，所述免疫检查点多肽是PD-1、PD-L1或PD-L2。


17.如权利要求12-16中任一项所述的方法，其中，所述检查点抑制剂抑制PD-1、PD-L1或PD-L2。


18.如权利要求17所述的方法，其中，抑制PD-1的检查点抑制剂选自于由派姆单抗(Keytruda)、纳武单抗、AUNP-12和Pidilizumab所组成的组。


19.如权利要求17所述的方法，其中，抑制PD-L1的检查点抑制剂选自于由阿特珠单抗、MPDL3280A、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗所组成的组。


20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物功能。


21.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的形成。


22.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的至少一种组分的功能。


23.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的至少一种组分的表达水平。


24.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中，在调节性T细胞中抑制CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的活性。


25.如权利要求24所述的方法，其中，所述调节性T细胞是肿瘤浸润性调节性T细胞。


26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中，所述试剂选自于由小分子、抑制性核酸、抗体或其抗原结合片段或抗体试剂或抑制性多肽或它们的药学上可接受的盐所组成的组。


27.如权利要求26所述的方法，其中，所述小分子是MALT1paracaspase活性的小分子抑制剂。


28.如权利要求27所述的方法，其中，所述MALT1paracaspase活性的小分子抑制剂选自于由MI-2或其类似物MI-2A1、MI-2A2、MI-2A3、MI-2A4、MI-2A5、MI-2A6、MI-2A7，吡唑并嘧啶衍生物，吩噻嗪衍生物，噻唑并吡啶衍生物和四肽Z-VRPR-FMK(SEQIDNO：7)或它们的药学上可接受的盐所组成的组。


29.如权利要求28所述的方法，其中，所述吩噻嗪衍生物是密哌嗪、硫利达嗪或丙嗪或它们的药学上可接受的盐。


30.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中，所述试剂包括(S)-密哌嗪或其药学上可接受的盐。


31.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中，所述试剂包括如WO2015/181747或WO2018/085247中所公开的MALT1抑制剂。


32.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中，所述试剂包括如WO2018/020474中所公开的MALT1抑制剂。


33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者给予至少一种抗癌疗法。


34.如权利要求33所述的方法，其中，所述抗癌疗法选自于由化学疗法、放射疗法、化学放射疗法、免疫疗法、激素疗法和干细胞疗法所组成的组。


35.如权利要求34所述的方法，其中，所述免疫疗法是肿瘤疫苗、嵌合抗原受体T细胞(CART细胞)、过继T细胞疗法、过继自然杀伤(NK)细胞疗法或过继NKT细胞疗法。


36.如权利要求33-35中任一项所述的方法，其中，所述抗癌疗法是CART细胞疗法。


37.如权利要求36所述的方法，所述方法包括向患者给予(1)(S)-密哌嗪；(2)检查点抑制剂；和(...

【专利技术属性】
技术研发人员：托尔斯滕·R·孟佩尔，毛罗·迪彼拉多，
申请(专利权)人：通用医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US