【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】分泌IL-36的免疫应答细胞及其用途相关申请的交叉引用本申请要求于2017年11月14日提交的美国临时申请号62/585,879的优先权，其全部内容通过引用合并于此，并要求其优先权。
本公开的主题提供了用于增强针对癌症和病原体的免疫应答的方法和组合物。本专利技术涉及免疫应答细胞，其包括经工程改造表达IL-36多肽的抗原识别受体(例如，嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR))。这些改造的免疫应答细胞是抗原导向的，促进其他细胞因子的募集并显示出增强的抗靶标功效。
技术介绍
尽管目前有可用的疗法，大多数成人B细胞恶性肿瘤，包括急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤仍无法治愈。基因改造的自体T细胞的过继治疗已显示出对黑色素瘤和惰性B细胞恶性肿瘤的治疗功效的证据。通过引入编码对这些抗原特异的人工T细胞受体(称为嵌合抗原受体(CAR))的基因，可以修饰T细胞以靶向肿瘤相关抗原。免疫疗法是一种靶向疗法，具有提供治疗癌症的潜力。然而，恶性细胞会适应产生免疫抑制性微环境，以保护自身免受免疫识别和消除。这种“敌对”的肿瘤微环境对涉及刺激免疫应答的治疗方法(例如靶向T细胞疗法)提出了挑战。为了改善CAR-或TCR-改造的T细胞的抗肿瘤作用，已经进行了各种修饰。例如，Pegram等人描述了组成型分泌白介素12(IL-12)的CAR-改造的T细胞的小鼠模型，显示出对CD19+肿瘤细胞的细胞毒性增加(Pegram等人,BLOOD,第119卷,第18期,2012)。然而，IL-12的分...
【技术保护点】
1.一种分离的免疫应答细胞，其包括：/n(a)与抗原结合的抗原识别受体，和/n(b)外源性IL-36多肽或其片段。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171114 US 62/585,8791.一种分离的免疫应答细胞，其包括：
(a)与抗原结合的抗原识别受体，和
(b)外源性IL-36多肽或其片段。
2.一种分离的免疫应答细胞，其包括：
(a)与抗原结合的抗原识别受体，和
(b)在内源性IL-36基因座的修饰的启动子，其中所述修饰的启动子增强内源性IL-36基因的基因表达。
3.根据权利要求2所述的分离的免疫应答细胞，其中所述修饰包括将内源性启动子用组成型启动子或诱导型启动子替换，或者将组成型启动子或诱导型启动子插入内源性IL-36基因座的启动子区。
4.根据权利要求3所述的分离的免疫应答细胞，其中所述组成型启动子选自CMV启动子、EFla启动子、SV40启动子、PGK1启动子、Ubc启动子、β-肌动蛋白启动子和CAG启动子。
5.根据权利要求3所述的分离的免疫应答细胞，其中所述诱导型启动子选自四环素应答元件(TRE)启动子和雌激素应答元件(ERE)启动子。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的分离的免疫应答细胞，其中所述抗原是肿瘤抗原或病原体抗原。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的分离的免疫应答细胞，其中所述外源性IL-36多肽是分泌的。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的分离的免疫应答细胞，其中所述抗原识别受体是T细胞受体(TCR)或嵌合抗原受体(CAR)。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的分离的免疫应答细胞，其中所述抗原识别受体是外源性的或内源性的。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的分离的免疫应答细胞，其中所述抗原识别受体是重组表达的。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的分离的免疫应答细胞，其中所述抗原识别受体是从载体表达的。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的分离的免疫应答细胞，其中所述外源性IL-36多肽是从载体表达的。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的分离的免疫应答细胞，其中所述细胞选自T细胞、自然杀伤(NK)细胞、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、调节性T细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、人胚胎干细胞和可分化出淋巴样细胞的多能干细胞。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的分离的免疫应答细胞，其中所述免疫应答细胞是自体的。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的分离的免疫应答细胞，其中所述抗原是肿瘤抗原。
16.根据权利要求15所述的分离的免疫应答细胞，其中所述肿瘤抗原选自CD19、MUC16、MUC1、CA1X、CEA、CD8、CD7、CD10、CD20、CD22、CD30、CLL1、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、CD49f、CD56、CD74、CD133、CD138、EGP-2、EGP-40、EpCAM、erb-B2,3,4、FBP、胎儿乙酰胆碱受体、叶酸受体-a、GD2、GD3、HER-2、hTERT、IL-13R-a2、K-轻链、KDR、LeY、L1细胞粘附分子、MAGE-A1、间皮素、ERBB2、MAGEA3、p53、MART1、GP100、蛋白酶3(PR1)、酪氨酸酶、存活蛋白、hTERT、EphA2、NKG2D配体、NY-ES0-1、癌胚抗原(h5T4)、PSCA、PSMA、ROR1、TAG-72、VEGF-R2、WT-1、BCMA、CD123、CD44V6、NKCS1、EGF1R、EGFR-VIII、CD99、CD70,ADGRE2、CCR1、LILRB2、PRAME和ERBB。
17.根据权利要求16所述的分离的免疫应答细胞，其中所述抗原是CD19。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的分离的免疫应答细胞，其中所述IL-36多肽在氨基末端包括异源性信号序列。
19.根据权利要求18所述的分离的免疫应答细胞，其中所述异源性信号序列选自IL-2信号序列、κ前导序列、CD8前导序列及其组合。
20.根据权利要求19所述的分离的免疫应答细胞，其中所述异源性信号序列是IL-2信号序列。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的分离的免疫应答细胞，其中所述抗原识别受体是CAR。
22.根据权利要求21所述的分离的免疫应答细胞，其中所述CAR包括细胞外抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域。
23.根据权利要求22所述的分离的免疫应答细胞，其中所述CAR不包括共刺激信号传导结构域。
24.根据权利要求23所述的分离的免疫应答细胞，其中所述CAR为19z。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的分离的免疫应答细胞，其中所述IL-36肽是IL-36α、IL-36β、IL-36γ的成熟形式或其功能性片段。
26.根据权利要求1-24中任一项所述的分离的免疫应答细胞，其中所述IL-36肽包括与SEQIDNO：4、SEQIDNO：20、SEQIDNO：21、SEQIDNO：30、SEQIDNO：31或SEQIDNO：32所示的序列具有至少约80％同源性的氨基酸序列。
27.根据权利要求26所述的分离的免疫应答细胞，其中所述IL-36肽包括SEQIDNO：4、SEQIDNO：20、SEQIDNO：21、SEQIDNO：30、SEQIDNO：31或SEQIDNO：32所示的氨基酸序列。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的分离的免疫应答细胞，其中所述外源性IL-36多肽增强所述免疫应答细胞的免疫应答。
29.根据权利要求28所述的分离的免疫应答细胞，其中所述外源性IL-36多肽增加所述免疫应答细胞的抗肿瘤细胞因子产生。
30.根据权利要求29所述的分离的免疫反应细胞，其中所述抗肿瘤细胞因子选自IL-10、GM-CSF和IFN-γ。
31.一种药物组合物，其包括有效量的根据权利要求1-30中任一项所述的免疫应答细胞和药学上可接受的赋形剂。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其用于治疗肿瘤。
33.一种减轻受试者的肿瘤负荷的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的免疫应答细胞或包括其的药物组合物，其中所述免疫应答细胞包括
(a)与抗原结合的抗原识别受体和外源性IL-36多肽；或
(b)与抗原结合的抗原识别受体和在内源性IL-...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·丹尼安，R·J·布伦特延斯，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：美国;US
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