【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用GM-CSF拮抗剂治疗免疫疗法相关毒性的方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年10月2日提交的美国临时申请号62/567,187和2018年9月10日提交的美国临时申请号62/729,043的优先权，通过引用将其合并于此。
本文的公开内容提供了抑制或减轻受试者中免疫疗法相关毒性的发生和/或严重性的方法，所述方法包括给所述受试者施用重组GM-CSF拮抗剂。
技术介绍
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是由各种细胞类型分泌的细胞因子，包括巨噬细胞、T细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、内皮细胞和成纤维细胞。GM-CSF刺激粒细胞和单核细胞的分化。反过来，单核细胞迁移到组织中并成熟成巨噬细胞和树突状细胞。因此，GM-CSF的分泌导致巨噬细胞数目的快速增加。GM-CSF还参与中枢神经系统(CNS)的炎症反应，导致血液来源的单核细胞和巨噬细胞大量涌入，以及星形胶质细胞和小胶质细胞的活化。与免疫相关的毒性可能构成威胁生命的免疫反应，这是由于不同的免疫疗法引起的高水平的免疫激活所致。免疫相关毒性目前是免疫疗法在癌症患者中应用的主要并发症。显然，仍然迫切需要预防和治疗免疫相关毒性的方法。理想的方法将在不影响免疫疗法功效的情况下将这些危及生命的并发症的风险降至最低，并可能通过允许例如安全增加免疫治疗化合物的剂量和/或T细胞的扩增来甚至提高该功效。
技术实现思路
在一个方面，本文公开了抑制或减轻受试者中免疫疗法相关毒性的发生和/或严重性的方法，所述方法包括给所述受试者施用重组GM-CSF拮抗...
【技术保护点】
1.一种抑制或减轻受试者中免疫疗法相关毒性的发生和/或严重性的方法，所述方法包括给所述受试者施用重组hGM-CSF拮抗剂的步骤，其中所述施用抑制或降低所述受试者中免疫疗法相关毒性的发生或严重性。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171002 US 62/567,187;20180910 US 62/729,0431.一种抑制或减轻受试者中免疫疗法相关毒性的发生和/或严重性的方法，所述方法包括给所述受试者施用重组hGM-CSF拮抗剂的步骤，其中所述施用抑制或降低所述受试者中免疫疗法相关毒性的发生或严重性。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫疗法包括过继性细胞转移、单克隆抗体的施用、细胞因子的施用、癌症疫苗的施用、T细胞结合疗法或其任何组合。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述过继性细胞转移包括施用表达嵌合抗原受体的T细胞(CART细胞)、T细胞受体(TCR)修饰的T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、嵌合抗原受体(CAR)修饰的天然杀伤细胞或树突状细胞，或其任何组合。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述单克隆抗体选自抗CD3、抗CD52、抗PD1、抗PD-L1、抗CTLA4、抗CD20、抗BCMA抗体、双特异性抗体或双特异性T细胞衔接器(BiTE)抗体，或其任何组合。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述细胞因子选自：IFNα、IFNβ、IFNγ、IFNλ、IL-2、IL-7、IL-15、IL-21、IL-11、IL-12、IL-18、hGM-CSF、TNFα或其任何组合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述抑制或减轻免疫疗法相关毒性的发生或严重性包括降低所述受试者的血清、组织液或CSF中至少一种炎症相关因子的浓度。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述炎症相关因子选自包括以下的组：C反应蛋白、hGM-CSF、IL-2、sIL2Rα、IL-5、IL-6、IL-8、IP10、IL-10、IL-15、MCP-1、MIG、MIP1β、IFNγ、CX3CR1、或TNFα，或者它们的任意组合。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述重组hGM-CSF拮抗剂的施用不降低所述免疫疗法的功效。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法以比不施用所述hGM-CSF拮抗剂的方式施用的更高的剂量施用。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述重组hGM-CSF拮抗剂的施用在所述免疫疗法之前、同时或之后进行。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述重组hGM-CSF拮抗剂与皮质类固醇、抗IL-6抗体、托珠单抗、环孢菌素、抗癫痫药、苯二氮卓类、乙酰唑胺、过度换气疗法或高渗疗法或它们的任何组合共同施用。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法相关毒性包括脑部疾病、损伤或功能障碍。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述脑部疾病、损伤或功能障碍包括CAR-T细胞相关的神经毒性或CAR-T细胞相关的脑病综合征(CRES)。
14.根据权利要求13所述的方法，其中相比于在用CAR-T细胞和对照抗体治疗的受试者中神经毒性的减少，所述CAR-T细胞相关的神经毒性被降低约90％。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述抑制或降低脑部疾病、损伤或功能障碍的发生包括减轻所述受试者中的头痛、谵妄、焦虑、震颤、癫痫发作活动、精神错乱、觉醒改变、幻觉、吞咽困难、共济失调、失用症、面神经麻痹、运动无力、癫痫发作、非惊厥性EEG癫痫发作、意识水平改变、昏迷、内皮细胞活化、血管渗漏、血管内凝血或其任何组合。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其中降低了所述受试者的ANG2或VWF的血清浓度，或血清ANG2：ANG1的比率。
17.根据权利要求12-16中任一项所述的方法，其中所述受试者在输注所述CAR-T细胞后的前36小时内具有高于38℃的体温、大于16pg/ml的IL6血清浓度或高于1300pg/ml的MCP-1血清浓度。
18.根据权利要求12至17中任一项所述的方法，其中所述受试者倾向于患有所述脑部疾病、损伤或功能障碍。
19.根据权利要求12至18中任一项所述的方法，其中在输注所述CAR-T细胞之前，所述受试者在血清中具有大于1的ANG2：ANG1比率。
20.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法相关毒性包括吞噬细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)或巨噬细胞活化综合征(MAS)。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述抑制或降低HLH或MAS的发生包括增加存活时间和/或复发前时间，减少巨噬细胞活化，降低T细胞活化，降低循环IFNγ的浓度，或降低循环hGM-CSF的浓度，或其任何组合。
22.根据权利要求20或21中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出发烧、脾肿大、涉及两个或多个系的血细胞减少、高甘油三酯血症、血纤维蛋白原缺乏症、噬血细胞现象、NK细胞活性低或缺乏、铁蛋白血清浓度高于500U/ml或可溶性CD25血清浓度高于2400U/ml，或其任何组合。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，其中所述受试者倾向于获得HLH或MAS。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述受试者在选自以下的基因中携带突变：PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2或RAB27A，或者穿孔素的表达降低，或其任何组合。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述hGM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体阻断hGM-CSF与hGM-CSF受体的α亚基的结合。
27.根据权利要求25或26中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体是多克隆抗体。
28.根据权利要求25或26中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体是单克隆抗体。
29.根据权利要求25-28中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体是抗体片段，其是Fab、Fab′、F(ab′)2、scFv或dAB。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述抗体片段与聚乙二醇缀合。
31.根据权利要求25-30中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体具有约5pM至约50pM的亲和力。
32.根据权利要求25-31中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体是中和抗体。
33.根据权利要求25-32中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体是重组或嵌合抗体。
34.根据权利要求25-33中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体是人抗体。
35.根据权利要求25-33中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体包含人可变区。
36.根据权利要求25-33中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体包含人轻链恒定区。
37.根据权利要求25-36中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体包含人重链恒定区。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述人重链恒定区是γ链。
39.根据权利要求25-38中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体结合与嵌合19/2相同的表位。
40.根据权利要求25-38中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体包含嵌合19/2的VH区CDR3和VL区CDR3。
41.根据权利要求25-38中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体包含嵌合19/2的VH区和VL区CDR1、CDR2和CDR3。
42.根据权利要求25-38中任一项所述的方法，其中所述抗GM-CSF抗体包含VH区，该VH区包含CDR3结合特异性决定簇RQRFPY或RDRFPY、J区段和V区段，其中所述J区段具有与人JH4(YFDYWGQGTLVTVSS)至少95％的同一性和所述V区段与人种系VH11-02或VH11-03序列具有至少90％的同一性；或包含CDR3结合特异性决定簇RQRFPY的VH区。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述J区段包括YFDYWGQGTLVTVSS。
44.根据权利要求42或43中任一项所述的方法，其中所述CDR3包括RQRFPYYFDY或RDRFPYYFDY。
45.根据权利要求42-44中任一项所述的方法，其中所述VH区CDR1是人种系VH1CDR1；所述VH区CDR2是人种系VH1CDR2；或者所述CDR1和CDR2都来自人种系VH1序列。
46.根据权利要求42-44中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体包含VHCDR1或VHCDR2，或VHCDR1和VHCDR2两者，如图1所示的VH区所示。
47.根据权利要求42-44中任一项所述的方法，其中所述V区段序列具有图1所示的VHV区段序列。
48.根据权利要求42-44中的任一项所述的方法，其中所述VH具有图1中列出的VH#1、VH#2、VH#3、VH#4或VH#5的序列。
49.根据权利要求25-48中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体包含VL区，所述VL区包含含有氨基酸序列FNK或FNR的CDR3。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体包含人种系JK4区。
51.根据权利要求49或权利要求50所述的方法，其中所述VL区CDR3包括QQFN(K/R)SPLT。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体包含VL区，该VL区包含含有QQFNKSPLT的CDR3。
53.根据权利要求49-52中任一项所述的方法，其中所述VL区包含图1所示的VL区的CDR1、CDR2或CDR1和CDR2两者。
54.根据权利要求49至53中任一项所述的方法，其中所述VL区包含与如图1所示的VKIIIA27V区段序列具有至少95％同一性的V区段。
55.根据权利要求49所述的方法，其中所述VL区具有图1所示的VK#1、VK#2、VK#3或VK#4的序列。
56.根据权利要求25-38中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体具有VH区CDR3结合特异性决定簇RQRFPY或RDRFPY和具有包含QQFNKSPLT的CDR3的VL区。
57.根据权利要求25-38中任一项所述的方法，其中所述抗hGM-CSF抗体具有图1所示的VH区序列和图1所示的VL区序列。
58.根据权利要求25-57中任一项所述的方法，其中所述VH区或所述VL区或者所述VH和VL区氨基酸序列在N-末端包含甲硫氨酸。
59.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述hGM-CSF拮抗剂选自抗hGM-CSF受体抗体或可溶性hGM-CSF受体、细胞色素b562抗体模拟物、hGM-CSF肽类似物、adnectin、脂质运载蛋白、支架抗体模拟物、杯芳烃抗体模拟物和抗体样结合肽模拟物。
60.一种用于抑制或减轻受试者中免疫疗法相关毒性的发生和/或严重性的方法中的hGM-CSF拮抗剂，所述方法包括给所述受试者施用重组hGM-CSF拮抗剂的步骤，其中所述施用抑制或降低所述受试者中免疫疗法相关毒性的发生。
61.根据权利要求60所述的hGM-CSF拮抗剂，其中所述免疫疗法包括过继性细胞转移、单克隆抗体的施用、细胞因子的施用、癌症疫苗的施用、T细胞结合疗法或其任何组合。
62.根据权利要求61所述的hGM-CSF拮抗剂，其中所述过继性细胞转移包括施用表达嵌合抗原受体的T细胞(CART细胞)、T细胞受体(TCR)修饰的T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、嵌合抗原受体(CAR)修饰的天然杀伤细胞或树突状细胞，或其任何组合。
63.根据权利要求61所述的hGM-CSF拮抗剂，其中所述单克隆抗体选自抗CD3、抗CD52、抗PD1、抗PD-L1、抗CTLA4、抗CD20、抗BCMA抗体、双特异性抗体或双特异性T细胞衔接器(BiTE)抗体，或其任何组合。
64.根据权利要求61所述的hGM-CSF拮抗剂，其中所述细胞因子选自：IFNα、IFNβ、IFNγ、IFNλ、IL-2、IL-7、IL-15、IL-21、IL-11、IL-12、IL-18、hGM-CSF、TNFα或其任何组合。
65.根据权利要求60-64中任一项所述的hGM-CSF拮抗剂，其中所述抑制或减轻免疫疗法相关毒性的发生或严重性包括降低所述受试者的血清或CSF中至少一种炎症相关因子的浓度。
66.根据权利要求65所述的hGM-CSF拮抗剂，其中所述炎症相关因子选自包括以下的组：C反应蛋白、GM-CSF、IL-2、sIL2Rα、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IP10、IL-15、MCP-1、MIG、MIP1β、IFNγ、CX3CR1、或TNFα，或者它们的任意组合。
67.根据权利要求60-66中任一项所述的hGM-CSF拮抗剂，其中所述重组GM-CSF拮抗剂的施用不降低所述免疫疗法的功效。
68.根据权利要求60-67中任一项所述的hGM-CSF拮抗剂，其中所述免疫疗法以比不施用所述hGM-CSF拮抗剂的方式施用的更高的剂量施用。
69.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·杜朗特，D·夏贝尔，
申请(专利权)人：人源股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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