一类沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物或其药用盐，结构如通式(1)所示：

【技术实现步骤摘要】
一类沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物及其应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一类沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物以及在药物中的应用。
技术介绍
沙蟾毒精(Arenobufagin)是从蟾酥中提取的一种蟾毒内酯类化合物，其化学结构如下：研究表明沙蟾毒精具有较强的抗肿瘤活性，具有抑制肝癌HepG2细胞黏附、迁移、侵袭及抑制血管生成的作用(中国药理学通报，2011，27；19-23)，还能显著抑制肝癌SMMC-7721线粒体凋亡途径诱导肿瘤细胞的凋亡(中国中医急症，2013，22：1845-1883)。因此，合成沙蟾毒精衍生物，研究其构效关系，发现具有高效、低毒的沙蟾毒精衍生物具有重要的意义。目前沙蟾毒精的结构修饰研究相对较少，多个专利报道了从蟾蜍中提取的另一抗肿瘤活性天然产物蟾毒灵的结构修饰，WO2011085641A1公开了一类蟾毒灵衍生物及其治疗癌症的用途。公开号为CN102532235A的专利申请报道了一类蟾毒配基衍生物及其制备方法，以及包含该衍生物组合物的用途。公开号为CN102656179A、CN103980337A、CN110483608A的专利申请以及公开号为CN103980338A的专利申请公开了一类蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途，主要是将3位羟基进行酯化获得一系列衍生物。尽管沙蟾毒精具有优异的抗肿瘤活性，但其毒性相对较大，因此有必要在此基础上进行结构修饰，增强化合物的活性、降低毒性，从中发现新的抗肿瘤药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物。本专利技术的第二个目的是提供一类所述沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术的第一方面，提供了一类沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物或其药用盐，结构如通式(1)所示：式1中，R1、R2与C或杂原子O组成C3～C8的环；或，R1、R2各自独立地选自C1～C20烷基；或，R1为氢，R2选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、烷基上的至少一个氢被氨基取代的环戊烷基、烷基上的至少一个氢被氨基取代的环己烷基、烷基上的至少一个氢被氨基取代的环庚烷基、烷基上的至少一个氢被氨基取代的环辛烷基、中的一种，R3为甲基、乙基、正丙基、正丁基，R4为甲基、乙基、正丙基、正丁基，n为1、2、3、4。较优选的，所述式1中，R1、R2与C或杂原子O组成C3～C8的环为以下结构的一种：或，R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基；或，R1为氢，R2选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、中的一种。最优选的，所述沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物或其药用盐的结构为以下结构的一种：上面给出的通式1的定义中，汇集所用术语一般定义如下：术语C3～C8的环如吡咯烷基、氮杂环烷基、4-氨基氮杂环烷基等。术语烷基是指含1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。本专利技术的化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。所述药用盐为有机酸、无机酸盐。所述无机酸是指盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸等。所述有机酸是指乙酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸等。本专利技术的第二个方面提供了一种所述沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术制备的化合物具有抗肿瘤活性，可用于治疗肿瘤，所述肿瘤包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤等。本专利技术制备的化合物可以制备抗肿瘤药物，尤其是对于人肺癌A549、人结肠癌细胞HCT116、人乳腺癌MDA-MB-231和人肝癌细胞Bel7404具有抑制作用，因此，可以作为抗结肠癌、抗乳腺癌、抗肺癌、抗肝癌的药物使用。本专利技术的第三个方面提供了一种药物组合物，包括所述沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物或其药用盐或药学上可接受的载体。该药物组合物可以是固体形式或是液体形式。本专利技术的第四个方面提供了一种所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：本专利技术的沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物具有抑制人肺腺癌A549、人结肠癌细胞HCT116、人乳腺癌MDA-MB-231和人肝癌细胞Bel7404的活性，可用于制备抗肿瘤的药物。本专利技术为研制新的抗肿瘤药物提供了先导化合物，为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径。具体实施方式为了更清楚地说明本专利技术，下面结合优选实施例对本专利技术做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本专利技术的保护范围。实施例1化合物1a的制备将(3S,5R,8R,9S,10S,11S,13R,14S,17R)-11,14-二氢-10,13-二甲基-12-氧代-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯(0.70g，1.60mmol)(按照公开号为CN110483608A的专利申请进行制备)溶于5mL二氯甲烷中，加入21mg三乙胺和18mg哌啶，室温反应过夜。反应结束后，分别用水、饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，柱层析纯化得到20mg白色固体1a，收率54％。1HNMR(501MHz,Chloroform-d)δ：7.74(dd,J＝9.9,2.5Hz,1H),7.41(s,1H),6.31(d,J＝9.7Hz,1H),5.01(s,1H),4.35(dd,J＝10.9,3.5Hz,1H),4.13(t,J＝8.4Hz,1H),3.85(d,J＝3.6Hz,1H),3.44(s,4H),2.47(d,J＝13.8Hz,1H),2.15–1.93(m,3H),1.78(q,J＝8.3,4.9Hz,5H),1.69(s,2H),1.55(s,6H).1.43–1.24(m,7H),1.21(s,3H),0.94(s,3H)。实施例2化合物1b的制备按照实施例1的方法，以二乙胺代替哌啶，得到白色固体化合物1b，收率55.6％。1HNMR(501MHz,Chloroform-d)δ：7.73(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),7.41(s,1H),6.31(d,J＝9.8Hz,1H),5.02(s,1H),4.35(dd,J＝11.1,3.6Hz,1H),4.13(dd,J＝9.5,7.1Hz,1H),3.85(d,J＝3.6Hz,1H),3.30(s,4H),2.4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物或其药用盐，其特征在于，结构如通式(1)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一类沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物或其药用盐，其特征在于，结构如通式(1)所示：



式1中，
R1、R2与C或杂原子O组成C3～C8的环；
或，R1、R2各自独立地选自C1～C20烷基；
或，R1为氢，R2选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、烷基上的至少一个氢被氨基取代的环戊烷基、烷基上的至少一个氢被氨基取代的环己烷基、烷基上的至少一个氢被氨基取代的环庚烷基、烷基上的至少一个氢被氨基取代的环辛烷基、中的一种，
R3为甲基、乙基、正丙基、正丁基，
R4为甲基、乙基、正丙基、正丁基，
n为1、2、3、4。


2.根据权利要求1所述的沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物或其药用盐，其特征在于，所述式1中，R1、R2与C或杂原子O组成C3～C8的环为以下结构的一种：



或，R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基；
或，R1为氢，R2选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、中的一种。


3.根据权利要求2所述的沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物或其药用盐，其特征在于，所述沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物或其药用盐的结构为以下结构的一种：





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【专利技术属性】
技术研发人员：高波，罗川，缪震元，吴岳林，庄春林，
申请(专利权)人：安徽华润金蟾药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34